Tiragolumab med Atezolizumab Plus Bevacizumab ved tidligere behandlet avanceret ikke-pladeepladeøs NSCLC

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF)
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigatorens vurdering
• Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden ikke-pladeeplade NSCLC, der ikke er modtagelig for definitiv behandling
• Tumor PD-L1-ekspression (TPS ≥ 1%) (kun kohorte A)
• EGFR, ALK, ROS1 vildtype (kun kohorte A)
• Bekræftet aktiverende ændring i EGFR (kun kohorte B)
• Sygdomsprogression under eller efter behandling med anti-PD(L)1-holdig behandling (kun kohorte A)
• Sygdomsprogression under eller efter behandling med passende EGFR-målrettet terapi (kun kohorte B)
• Målbar sygdom pr. RECIST v1.1
• Biopsi post-progression på anti-PD(L)1 (kohorte A) eller EGFR målrettet terapi (kohorte B), der bekræfter ikke-pladeepitel histologi før påbegyndelse af studiebehandling
• ECOG Performance Status på 0-2

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
  • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 10^9/L
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L uden transfusion
  • Hæmoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL) - patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
  • ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser: Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN; Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
  • Serum bilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende undtagelse: Patienter med kendt Gilbert sygdom: serum bilirubin ≤ 3 x ULN
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
  • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN
• For patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime defineret som klinisk stabilitet ved uændret dosis af terapeutisk antikoagulering i ≥14 dage

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:

  • Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.
  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

  • Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab og 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
  • Med en gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab og 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab for at undgå potentiel eksponering for embryonet.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med anti-TIGIT antistofbehandling
• Tidligere behandling med anti-PD(L)1 terapeutiske antistoffer til fremskreden NSCLC (kun kohorte B)
• Ubehandlede eller symptomatiske CNS-metastaser
• Historie om leptomeningeal sygdom

• Aktiv eller tidligere klinisk signifikant autoimmun sygdom, der efter investigatorens mening kunne kompromittere patientens sundhed og sikkerhed, hvis den behandles med forsøgsterapi. Bemærkelsesværdige undtagelser omfatter:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur.
  • Aktiv eller anamnese med binyrebarkinsufficiens på stabil steroidbehandling.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt: Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider; ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT). Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Kendt aktiv tuberkulose
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Positiv EBV viral capsid antigen antistof (IgM) test ved screening. En EBV PCR-test bør udføres som klinisk indiceret for at screene for akut infektion eller formodet kronisk aktiv infektion. Patienter med en positiv EBV PCR-test er udelukket.
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
• Anamnese med anden malignitet end NSCLC inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død som vurderet og bekræftet af undersøgelsens PI. Mulige eksempler omfatter: tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft
• Alvorlig infektion inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion (inklusive COVID-19), bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der efter investigatorens opfattelse kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko ved behandling komplikationer
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling
• Tidligere immunrelateret uønsket hændelse, der resulterer i permanent afbrydelse af immuncheckpoint-blokadeterapi, herunder, men ikke begrænset til, anti-PD-1, anti-PD-L1 og anti-CTLA4 terapeutiske antistoffer (kun kohorte A), som efter investigators opfattelse , kunne kompromittere sundhed og sikkerhed for potentielle patienter, hvis de er optaget i undersøgelsen
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Signifikant vaskulær og kardiovaskulær sygdom (f.eks. New York Heart Association klasse II eller større hjertesvigt, ustabil arytmi, aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose - inklusive men ikke begrænset til myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde eller ustabil angina) inden for 6 måneder før studiebehandlingsstart
• Anamnese med hæmotyse (≥ ½ teskefuld lyse rødt blod pr. episode) eller klinisk signifikant blødning inden for 1 måned efter påbegyndelse af studiebehandlingen
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, < 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller GI-perforation inden for 6 måneder før behandlingsstart
• Kliniske tegn eller symptomer på GI obstruktion
• Alvorligt, ikke-helende eller afskrævende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Proteinuri, som påvist ved urinpind eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinopsamling. Alle patienter med ≥ 2+ protein i oliepindsurinalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling for protein

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til: kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsen , med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen efter PI-bekræftelse er opnået.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.