Tiragolumab con Atezolizumab più Bevacizumab nel NSCLC non squamoso avanzato precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato (ICF)
• Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• NSCLC avanzato non squamoso confermato istologicamente o citologicamente che non è suscettibile di terapia definitiva
• Espressione tumorale PD-L1 (TPS ≥ 1%) (solo coorte A)
• EGFR, ALK, ROS1 wild-type (solo coorte A)
• Alterazione attivante confermata in EGFR (solo coorte B)
• Progressione della malattia durante o dopo il trattamento con terapia contenente anti-PD(L)1 (solo coorte A)
• Progressione della malattia durante o dopo il trattamento con un'appropriata terapia mirata all'EGFR (solo coorte B)
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• Biopsia post-progressione sulla terapia mirata anti-PD(L)1 (coorte A) o EGFR (coorte B) che conferma l'istologia non squamosa prima dell'inizio del trattamento in studio
• Stato delle prestazioni ECOG di 0-2

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 10^9/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L senza trasfusione
  • Emoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL): i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio.
  • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni: Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN; Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP ≤ 5 x ULN
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN con la seguente eccezione: Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica ≤ 3 x ULN
  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
  • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR e aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile definito come stabilità clinica a dose invariata di anticoagulanti terapeutici per ≥14 giorni

• Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito:

  • Le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
  • Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero ). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearla alle linee guida o ai requisiti locali.
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

  • Con una partner femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono mantenere l'astinenza o usare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab e 90 giorni dopo l'ultima dose di tiragolumab. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
  • Con una partner donna incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab e 90 giorni dopo l'ultima dose di tiragolumab per evitare una potenziale esposizione all'embrione.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con terapia anticorpale anti-TIGIT
• Precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-PD(L)1 per NSCLC avanzato (solo coorte B)
• Metastasi del SNC non trattate o sintomatiche
• Storia della malattia leptomeningea

• - Attivo o anamnesi di malattia autoimmune clinicamente significativa che, a parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la salute e la sicurezza del paziente se trattata con terapia sperimentale. Notevoli eccezioni includono:

  • Pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide.
  • Pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.
  • Attivo o storia di insufficienza surrenalica in regime stabile di steroidi.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni dermatologiche sono eleggibili solo per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: la malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza; nessuna esacerbazione acuta della condizione di base che richiede psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi orali ad alta potenza nei 12 mesi precedenti
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Tubercolosi attiva nota
• Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
• Test positivo per l'anticorpo dell'antigene del capside virale (IgM) dell'EBV allo screening. Un test EBV PCR deve essere eseguito come clinicamente indicato per lo screening di infezione acuta o sospetta infezione cronica attiva. Sono esclusi i pazienti con un test EBV PCR positivo.
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
• Storia di tumori maligni diversi dal NSCLC entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte come valutato e confermato dallo studio PI. Possibili esempi includono: carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I
• Infezione grave entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze dell'infezione (incluso COVID-19), batteriemia o polmonite grave
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che, a parere dello sperimentatore, controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può mettere il paziente ad alto rischio dal trattamento complicazioni
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio
• Precedente evento avverso immuno-correlato che ha comportato l'interruzione permanente della terapia del blocco del checkpoint immunitario inclusi, ma non limitati a, anticorpi terapeutici anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA4 (solo coorte A) che, a parere dello sperimentatore , potrebbe compromettere la salute e la sicurezza del potenziale paziente se arruolato nello studio
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg). La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattie vascolari e cardiovascolari significative (ad esempio, insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association, aritmia instabile, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica - inclusi ma non limitati a infarto miocardico, attacco ischemico transitorio, ictus o angina instabile) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di emottisi (≥ ½ cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) o emorragia clinicamente significativa entro 1 mese dall'inizio del trattamento in studio
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio) di aspirina (>325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, < 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento
• Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale
• Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Proteinuria, come dimostrato dal dipstick urinario o > 1,0 g di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore. Tutti i pazienti con ≥ 2+ proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a: corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio , con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma PI.
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.