Tiragolumab s Atezolizumabem Plus Bevacizumab u dříve léčeného pokročilého neskvamózního NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)
• Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý neskvamózní NSCLC, který není vhodný pro definitivní léčbu
• Exprese PD-L1 v nádoru (TPS ≥ 1 %) (pouze kohorta A)
• EGFR, ALK, ROS1 divokého typu (pouze kohorta A)
• Potvrzená aktivační změna v EGFR (pouze kohorta B)
• Progrese onemocnění během léčby obsahující anti-PD(L)1 nebo po ní (pouze kohorta A)
• Progrese onemocnění během nebo po léčbě vhodnou cílenou terapií EGFR (pouze kohorta B)
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1
• Biopsie po progresi při anti-PD(L)1 (kohorta A) nebo cílené léčbě EGFR (kohorta B) potvrzující neskvamózní histologii před zahájením studijní léčby
• Stav výkonu ECOG 0-2

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l bez transfuze
  • Hemoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dl) – pro splnění tohoto kritéria lze pacientům podat transfuzi.
  • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN), s následujícími výjimkami: Pacienti s dokumentovanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 x ULN; Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s následující výjimkou: Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin ≤ 3 x ULN
  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
  • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim definovaný jako klinická stabilita při nezměněné dávce terapeutické antikoagulace po dobu ≥ 14 dnů

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:

  • Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což dohromady vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 6 let. měsíců po poslední dávce bevacizumabu a 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu. Muži se musí v tomto stejném období zdržet darování spermatu.
  • S těhotnou partnerkou musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během období léčby a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu a 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu, aby se zabránilo potenciální expozici embrya.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba protilátkovou terapií anti-TIGIT
• Předchozí léčba anti-PD(L)1 terapeutickými protilátkami pro pokročilé NSCLC (pouze kohorta B)
• Neléčené nebo symptomatické metastázy do CNS
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

• Aktivní nebo anamnéza klinicky významného autoimunitního onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo ohrozit zdraví a bezpečnost pacienta, pokud by byl léčen hodnocenou terapií. Mezi významné výjimky patří:

  • Pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormon substituční štítné žlázy.
  • Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Aktivní nebo anamnéza adrenální insuficience na stabilním steroidním režimu.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem s dermatologickými projevy jsou způsobilí pro studii pouze za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností; žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Známá aktivní tuberkulóza
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• Pozitivní testování EBV virové kapsidové antigenní protilátky (IgM) při screeningu. Test EBV PCR by měl být proveden podle klinické indikace ke screeningu akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Anamnéza malignity jiné než NSCLC během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí, jak bylo hodnoceno a potvrzeno studií PI. Možné příklady zahrnují: adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
• Závažná infekce během 3 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce (včetně COVID-19), bakteriémii nebo těžké pneumonii
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru zkoušejícího kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku léčby komplikace
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby
• Předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda vedoucí k trvalému přerušení terapie blokádou imunitního kontrolního bodu, včetně, ale bez omezení, terapeutických protilátek anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA4 (pouze kohorta A), které podle názoru výzkumníka , mohl by ohrozit zdraví a bezpečnost potenciálního pacienta, pokud by byl zařazen do studie
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg). Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Významné vaskulární a kardiovaskulární onemocnění (např. srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association, nestabilní arytmie, aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen – včetně, ale bez omezení na, infarktu myokardu, přechodného ischemického záchvatu, mrtvice nebo nestabilní anginy pectoris) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Anamnéza hemoptýzy (≥ ½ čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) nebo klinicky významné krvácení během 1 měsíce od zahájení studijní léčby
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studijní léčby) užívání aspirinu (>325 mg/den) nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, < 7 dní před první dávkou studijní léčby
• Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle nebo perforace GI během 6 měsíců před zahájením léčby
• Klinické známky nebo příznaky GI obstrukce
• Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Proteinurie, jak byla prokázána močovou měrkou nebo > 1,0 g bílkovin ve sběru moči za 24 hodin. Všichni pacienti s ≥ 2+ bílkovinami při analýze moči proužkem na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na: kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF látky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby , s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po získání potvrzení PI.
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.