Tiragolumab Atezolizumab Plus Bevacizumabbal Korábban kezelt, előrehaladott, nem laphám nem-szomjális tüdőgyulladásban

Bevételi kritériumok:

• Aláírt beleegyező nyilatkozat (ICF)
• Életkor ≥ 18 év az ICF aláírásakor
• A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint
• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott, nem laphám NSCLC, amely nem alkalmas végleges terápiára
• Tumor PD-L1 expresszió (TPS ≥ 1%) (csak az A kohorsz)
• EGFR, ALK, ROS1 vad típusú (csak A kohorsz)
• Megerősített aktiváló változás az EGFR-ben (csak B kohorsz)
• A betegség progressziója az anti-PD(L)1 tartalmú terápia során vagy azt követően (csak az A kohorsz)
• A betegség progressziója a megfelelő EGFR célzott terápiával végzett kezelés alatt vagy azt követően (csak B kohorsz)
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint
• Progresszió utáni biopszia anti-PD(L)1 (A kohorsz) vagy EGFR célzott terápia (B kohorsz) esetén, amely megerősíti a nem laphámszövet szövettani vizsgálatát a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• ECOG teljesítmény állapota 0-2

• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kaptak:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L granulocita kolónia-stimuláló faktor támogatás nélkül
  • Limfocitaszám ≥ 0,5 x 10^9/l
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/l transzfúzió nélkül
  • Hemoglobin ≥ 80 g/l (8 g/dl) – a betegek transzfúzióban részesíthetők, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak.
  • AST, ALT és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 x a normál felső határ (ULN), a következő kivételekkel: Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és ALT ≤ 5 x ULN; Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALP ≤ 5 x ULN
  • Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN a következő kivétellel: Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: szérum bilirubin ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva)
  • Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél: INR és aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek: stabil antikoaguláns kezelés, amelyet úgy határoznak meg, mint klinikai stabilitást változatlan terápiás véralvadásgátló dózis mellett ≥14 napig

• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy tartózkodnak (tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, valamint beleegyeznek abba, hogy tartózkodnak a petesejt adományozásától, az alábbiak szerint:

  • A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, amelyek sikertelenségének aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig. Ugyanebben az időszakban a nőknek tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától.
  • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ). A fogamzóképes kor meghatározása a helyi irányelvekhez vagy követelményekhez igazítható.
  • Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök.
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer.

• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, valamint beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

  • Fogamzóképes korú női partner esetén, aki nem terhes, a műtétileg nem steril férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és 6 évig. hónappal a bevacizumab utolsó adagja és 90 nappal a tiragolumab utolsó adagja után. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban.
  • Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelési időszak alatt és a bevacizumab utolsó adagja után 6 hónapig, valamint a tiragolumab utolsó adagja után 90 napig, hogy elkerüljék az embrió esetleges expozícióját.
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés anti-TIGIT antitest terápiával
• Előzetes kezelés anti-PD(L)1 terápiás antitestekkel előrehaladott NSCLC miatt (csak B kohorsz)
• Kezeletlen vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok
• Leptomeningealis betegség története

• Aktív vagy anamnézisben szereplő klinikailag jelentős autoimmun betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg egészségét és biztonságát, ha vizsgálati terápiával kezelik. Figyelemre méltó kivételek a következők:

  • Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik inzulinkezelésben részesülnek.
  • Aktív vagy anamnézisben szereplő mellékvese-elégtelenség stabil szteroid kezelés mellett.
  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy a következő feltételek mindegyike teljesül: a betegség a kiinduláskor jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség; nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatású orális kortikoszteroidokat igényel az elmúlt 12 hónapban
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
• Ismert aktív tuberkulózis
• Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával
• Pozitív EBV vírus kapszid antigén antitest (IgM) teszt a szűréskor. A klinikai indikációknak megfelelően EBV PCR tesztet kell végezni az akut fertőzés vagy a feltételezett krónikus aktív fertőzés szűrésére. A pozitív EBV PCR-teszttel rendelkező betegek kizártak.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül végzett jelentős sebészeti beavatkozás, a diagnózistól eltérő
• Az NSCLC-n kívüli rosszindulatú daganat anamnézisében a szűrést megelőző 5 éven belül, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, amint azt a vizsgálati PI értékelte és megerősítette. Lehetséges példák a következők: megfelelően kezelt in situ méhnyak karcinóma, nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ ductalis karcinóma vagy I. stádiumú méhrák
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei miatti kórházi kezelést (beleértve a COVID-19-et), a bakteriémiát vagy a súlyos tüdőgyulladást
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Bármilyen egyéb olyan betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely a vizsgáló véleménye szerint ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget a kezelés magas kockázatának teheti ki. szövődmények
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a vizsgálati kezelés során vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapon belül
• Korábbi immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos esemény, amely az immunellenőrzési pont blokád terápia végleges leállítását eredményezte, beleértve, de nem kizárólagosan az anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-CTLA4 terápiás antitesteket (csak A kohorsz), amely a vizsgáló véleménye szerint , veszélyeztetheti a leendő páciens egészségét és biztonságát, ha bevonják a vizsgálatba
• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm). E paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett
• Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
• Jelentős érrendszeri és szív- és érrendszeri betegségek (pl. New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívelégtelenség, instabil aritmia, műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis – beleértve, de nem kizárólagosan a szívizominfarktust, átmeneti ischaemiás rohamot, stroke-ot vagy instabil anginát) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
• A kórelőzményben szereplő hemoptysis (≥ ½ teáskanál élénkvörös vér epizódonként) vagy klinikailag jelentős vérzés a vizsgálati kezelés megkezdését követő 1 hónapon belül
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• Jelenlegi vagy közelmúltban (a vizsgálati kezelés első adagját követő 10 napon belül) aszpirin (>325 mg/nap) vagy dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel és cilosztazollal végzett kezelés
• Core biopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve a vaszkuláris hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését, < 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Hasi vagy tracheoesophagealis sipoly vagy GI-perforáció a kórtörténetben a kezelés megkezdése előtti 6 hónapon belül
• A GI-elzáródás klinikai jelei vagy tünetei
• Súlyos, nem gyógyuló vagy kiürülő seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
• Proteinuria, amelyet a vizeletmérő pálca vagy > 1,0 g fehérje mutat a 24 órás vizeletgyűjtés során. Minden olyan betegnél, akinek a vizsgálat kezdetekor ≥ 2+ fehérje van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell részt vennie fehérje szempontjából.

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan: kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF ágenseket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálati kezelés során , a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzusdózist kaptak szisztémás immunszuppresszánsból (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), a PI megerősítése után jogosultak a vizsgálatra.
  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
• Terhesség vagy szoptatás, vagy terhességi szándék a vizsgálati kezelés alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon belül. A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.