Tiragolumab med Atezolizumab Pluss Bevacizumab ved tidligere behandlet avansert ikke-plateepiteløs NSCLC

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke (ICF)
• Alder ≥ 18 år ved signering av ICF
• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
• Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert ikke-plateepitel NSCLC som ikke er mottakelig for definitiv terapi
• Tumor PD-L1-uttrykk (TPS ≥ 1%) (kun kohort A)
• EGFR, ALK, ROS1 villtype (kun kohort A)
• Bekreftet aktiverende endring i EGFR (kun kohort B)
• Sykdomsprogresjon under eller etter behandling med anti-PD(L)1-holdig behandling (kun kohort A)
• Sykdomsprogresjon under eller etter behandling med passende EGFR-målrettet terapi (kun kohort B)
• Målbar sykdom per RECIST v1.1
• Biopsi etter progresjon av anti-PD(L)1 (kohort A) eller EGFR målrettet terapi (kohort B) som bekrefter ikke-plateepitel histologi før oppstart av studiebehandling
• ECOG-ytelsesstatus på 0-2

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 10^9/L
  • Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L uten transfusjon
  • Hemoglobin ≥ 80 g/l (8 g/dL) – pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
  • ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak: Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN; Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen)
  • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN
• For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime definert som klinisk stabilitet ved uendret dose av terapeutisk antikoagulasjon i ≥14 dager

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:

  • Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

  • Med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose bevacizumab og 90 dager etter siste dose tiragolumab. Menn må avstå fra å donere sæd i denne samme perioden.
  • Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 6 måneder etter den siste dosen av bevacizumab og 90 dager etter den siste dosen av tiragolumab for å unngå potensiell eksponering for embryoet.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med anti-TIGIT antistoffbehandling
• Tidligere behandling med anti-PD(L)1 terapeutiske antistoffer for avansert NSCLC (kun kohort B)
• Ubehandlede eller symptomatiske CNS-metastaser
• Historie om leptomeningeal sykdom

• Aktiv eller historie med klinisk signifikant autoimmun sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, kan kompromittere pasientens helse og sikkerhet hvis den behandles med utprøvende terapi. Viktige unntak inkluderer:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur.
  • Aktiv eller historie med binyrebarksvikt på stabilt steroidregime.
  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt: sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider; ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Kjent aktiv tuberkulose
• Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Testing av positiv EBV viral kapsidantigenantistoff (IgM) ved screening. En EBV PCR-test bør utføres som klinisk indisert for å screene for akutt infeksjon eller mistenkt kronisk aktiv infeksjon. Pasienter med positiv EBV PCR-test er ekskludert.
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Anamnese med annen malignitet enn NSCLC innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død som vurdert og bekreftet av studiens PI. Mulige eksempler inkluderer: tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ eller stadium I livmorkreft
• Alvorlig infeksjon innen 3 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon (inkludert COVID-19), bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som, etter utforskerens syn, kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko ved behandling komplikasjoner
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under studiebehandling eller innen 5 måneder etter siste dose av studiebehandling
• Tidligere immunrelatert bivirkning som resulterer i permanent seponering av immunkontrollpunktblokkadeterapi, inkludert, men ikke begrenset til, anti-PD-1, anti-PD-L1 og anti-CTLA4 terapeutiske antistoffer (kun kohort A) som etter etterforskerens syn , kan kompromittere helsen og sikkerheten til potensielle pasienter hvis de blir registrert i studien
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær og kardiovaskulær sykdom (f.eks. New York Heart Association klasse II eller større hjertesvikt, ustabil arytmi, aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose - inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep, hjerneslag eller ustabil angina) innen 6 måneder før studiebehandlingsstart
• Anamnese med hemoptyse (≥ ½ teskje knallrødt blod per episode) eller klinisk signifikant blødning innen 1 måned etter oppstart av studiebehandlingen
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av studiebehandlingen) bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, < 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller GI-perforasjon innen 6 måneder før behandlingsstart
• Kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon
• Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
• Proteinuri, som demonstrert med urinpeilepinne eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinsamling. Alle pasienter med ≥ 2+ protein på peilepinne urinanalyse ved baseline må gjennomgå en 24-timers urinsamling for protein

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til: kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studien , med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at PI-bekreftelse er oppnådd.
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandling. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.