Effekten af ​​ketamin-mundskyl i håndteringen af ​​oral og svælg-toksicitet forbundet med hoved- og halskemoradioterapi: Et fase 2, Simon 2-trins forsøg

Der er et udækket behov for forbedring af smertekontrol blandt patienter med cancer og undergår anti-neoplastiske behandlinger, med et nyligt estimat, hvor 59 % af patienterne i behandling og 33 % af patienterne, der afsluttede kurativ behandling, rapporterede utilstrækkelig smertekontrol (1).

Denne byrde er især alvorlig inden for rammerne af helbredende behandling af hoved- og halskræft, hvor hyppigheden af ​​alvorlige akutte smerter og andre toksiciteter med stor indvirkning på livskvaliteten vides at være høje blandt patienter med strålebehandling og kemoradioterapi.

I RTOG 9003 blev et randomiseret kontrolleret forsøg, der evaluerede ændret fraktionering i forbindelse med definitiv strålebehandling ved lokalt fremskreden hoved- og halscancer, akut grad 3-4 oral mucositis set hos 25 % af standard fraktionering og 41 % af hyperfraktioneringspatienter og akut grad 3-4 pharyngeal/esophageal toksicitet blev set hos 11 % af standardfraktionerings- og 26 % af hyperfraktioneringspatienter. I RTOG 0129 blev et randomiseret kontrolleret forsøg, der evaluerede accelereret fraktionering i forbindelse med definitiv cisplatin-baseret kemoterapi samtidig med strålebehandling i stadium III-IV hoved- og halscancer, akut grad 3-4 dysfagi set i 23 % af standardfraktioneringen og 21 % af accelererede fraktioneringspatienter, og akut grad 3-4 oral/pharyngeal mucositis blev set hos 39 % af standardfraktioneringspatienterne og 33 % af accelererede fraktioneringspatienter. I RTOG 0129 modtog 69 % af standard- og 67 % af patienter med accelereret fraktionering desuden ernæringsmæssig støtte via ernæringssonde ved behandlingsslut (2,3).

Ovenstående skelsættende RTOG-studier brugte ikke moderne intensitetsmoduleret stråleterapi (IMRT) teknikker, som siden er blevet standard i hoved- og nakkestrålebehandling, og der findes data, der tyder på reduceret akut toksicitet ved brug af IMRT, såsom i RTOG 0022 (4) . Ikke desto mindre er belastningen stadig betydelig, især når der gives samtidig cisplatin. For eksempel, i RTOG 1016, et randomiseret kontrolleret forsøg, som viste underlegenheden af ​​cetuximab givet samtidig med IMRT versus samtidig cisplatin og IMRT i HPV-positive orofaryngeale cancere, viste IMRT plus cisplatin-armen en akut dysphagi grad 37-grad 3-4. %, en frekvens af akut grad 3-4 oral mucositis på 41,5 %, en akut grad 3-4 pharyngeal mucositisrate på 13,6 %, en akut grad 3-4 anoreksi (som sandsynligvis i det mindste delvist skyldes smerte og synkedysfunktion) ) på 22,4 % og en ernæringsstøtte på 62 % ved behandlingsafslutningen (5).

Som et resultat af ovenstående og andre randomiserede undersøgelser er IMRT med samtidig cisplatin-baseret kemoterapi, med dens høje rater af forventede højgradige toksiciteter, standarden for behandling af hoved- og halscancer, bortset fra dem, der er potentielt operative og dem, der er meget tidligt stadie.

Tidlig behandlingsafbrydelse er almindelig ved endelig behandling af hoved- og halskræft, og orale og svælgtoksiciteter er blandt de vigtigste faktorer forbundet med tidlig behandlingsafbrydelse. I vores egen institution, blandt de 5014 nye behandlingsstarter mellem 2017 og 2019, havde helbredende hoved- og halstilfælde en behandlingsafslutningsrate på 7,9 %, den næsthøjeste i procent af nystarter af ethvert sygdomssted efter vulvacancer (vs. en samlet institutionel rate på 4,1 %) og udgjorde 38,2 % af alle behandlingsafslutninger i dette interval, hvilket er langt den højeste andel af ethvert sygdomssted (6).

Patienter, der undlader at fuldføre behandlingen, er velkendt for at have langt dårligere kontrol- og overlevelsesrater end patienter, der fuldfører behandling. Derudover har hoved- og nakkepatienter med forlænget behandlingspakketid på grund af ikke-planlagte pauser dårligere overlevelse end dem, der afslutter behandlingen til tiden (7,8). Derfor kan terapier, der kan lindre disse toksiciteter og derved reducere behandlingspauser, pakketid og afslutninger, ikke kun forbedre patientens livskvalitet, men kan også have en downstream gavnlig indvirkning på kontrol- og overlevelsesmålinger i lyset af forbedrede hastigheder for behandlingsfuldførelse.

Ketamin er et anæstesimiddel udviklet i 1960'erne som et derivat af phencyclidin (PCP) for at være et mindre giftigt alternativ til sidstnævnte. Det fastholder sin position på WHO's liste over essentielle lægemidler og ser fortsat udbredt brug i anæstesi og er bredt og billigt tilgængeligt globalt. Ketamin har adskillige administrationsveje for at passe til specifikke kliniske behov, herunder IV, IN, IM, SC, IT/epidural, PO og flere topiske formuleringer.

Ketamins komplekse farmakologi illustrerer dets potentielle fordele i onkologiske omgivelser. Dens primære virkningsmekanisme er som en højaffinitet, ikke-konkurrerende antagonist til NMDA-receptoren, der driver bedøvelses- og analgetiske virkninger, som omfatter nedsat central sensibilisering over for opioider. Yderligere virkningsmekanismer, der fremmer analgesi, omfatter: reduktion af ekstracellulært D-serin med nedstrømseffekten af ​​reduceret NMDA-receptoraktivering; inhibering af hyperpolarisationsaktiverede cykliske nukleotid-gatede kanaler (HCN'er); både potensering og hæmning af cholinerge receptorer; aktivering af mu-, kappa- og delta-opioidreceptorer; aktivering af sigma-receptorer; hæmning af spændingsstyrede natriumkanaler; reduktion i aktivitet af pro-inflammatoriske cytokiner; og nedsat astrocyt- og mikroglialaktivering, der fører til nedsat transmission af nociceptive input. Yderligere terapeutiske virkninger af ketamin omfatter potente anti-depressive veje, som indirekte kan lindre smerte og ubehag ved at ændre et individs opfattelse af smerteskarphed og kan også marginalt forbedre behandlingsfuldførelsesraterne i det omfang, at depression er forbundet med behandlingsafslutning. Omvendt er uønskede virkninger af ketamin generelt forbigående undtagen i forbindelse med kraftig kronisk brug og er generelt begrænset til systemiske administrationsveje i modsætning til topiske veje (9).

Kliniske data understøtter også brug af ketamin i onkologiske omgivelser. Til dato har fem randomiserede kontrollerede undersøgelser analyseret systemisk administration af ketamin til cancerpatienter, hvoraf fire påviste enten statistisk signifikant smertereduktion eller reduktion i opioidanalgetisk byrde, mens det femte forsøg var hæmmet af et dosiseskaleringsdesign, som førte til tilbagetrækning af forsøgspersonen på grund af alvorlige psykotomimetiske bivirkninger (10).

Topisk administration af ketamin til lokal smertekontrol er et yderligere område for aktiv undersøgelse. Et randomiseret kontrolleret forsøg analyserede brugen af ​​1 % ketamincreme, 2 % amitriptylincreme og kombinationsketamin-amitriptylincreme til kontrol af neuropatiske smerter og fandt reduktioner i smertescore i alle grupper, om end ikke-signifikant i forhold til placebo. Plasmakoncentrationer af ketamin blev målt i denne undersøgelse og varierede fra uopdagelige til 30 ng/ml i modsætning til et serumtærskelniveau på 2000 ng/ml for induktion af psykoaktive effekter, hvilket indikerer i det væsentlige ubetydeligt potentiale for systemiske bivirkninger, herunder de frygtede psykotomimetiske bivirkninger (11 ,12). Mere bredt, en systematisk gennemgang af 34 undersøgelser af topisk ketamin til smertekontrol, herunder 13 randomiserede kontrollerede forsøg i forskellige domæner, herunder postherpetisk neuralgi, diabetisk neuropati, kemoterapi-induceret neuropati og bækkensmerter, fundet klinisk og statistisk signifikant smertereduktion i det overvældende flertal af undersøgelser med nul rapporterede systemiske bivirkninger og maksimalt rapporterede plasmaniveauer på 33 ng/ml og 20,9 ng/ml for henholdsvis ketamin og norketamin. Smerterespons på behandlingen ser ud til at være dosisafhængig, men selv ved koncentrationer på op til 20 % ketamin forbliver den systemiske absorption klinisk ubetydelig (13).

Særligt bemærkelsesværdigt er topisk ketaminopløsning blevet brugt i to randomiserede kontrollerede forsøg til kontrol af post-tonsillektomismerter hos pædiatriske patienter. Et forsøg sammenlignede 5% ketamin administreret til tonsillar fossae med gennemblødte podninger med en tramadol-arm og en placebo, og fandt statistisk signifikante forbedringer i smerte med begge indgreb, hvor ingen af ​​dem præsterede bedre end den anden. Det andet forsøg randomiserede patienter til 1 % ketaminspray, morfinspray, lidocainspray eller normal saltvandsspray. Lidocain klarede sig bedre end de andre grupper 20 minutter efter administration, men ketamin og morfin var lige så overlegne 60 minutter efter administration. Ingen af ​​undersøgelserne rapporterede systemiske eller andre bivirkninger (14, 15).

I det onkologiske miljø bestemte det randomiserede, kontrollerede forsøg NCCTG N06CA, at et topisk regime med ketamin, baclofen og amitriptylin til patienter med kemoterapi-associeret perifer neuropati fandt statistisk signifikant forbedring i motorisk neuropati og en tendens til forbedring af sensorisk neuropati efter fire ugers behandling. behandling vs. placebo, uden psykoaktive bivirkninger og en samlet bivirkningsprofil svarende til placebo (16). Et fase I-forsøg med topisk ketamin, amitriptylin og lidocain mod strålingsdermatitis fandt langsigtet forbedring af smerte og andre dermatologiske endepunkter (17). Et offentliggjort casestudie beskriver en 32-årig patient med mundtungekræft, der gennemgår adjuverende strålebehandling til 66 Gy, som havde alvorlige gennembrudssmerter på trods af aggressive indgreb, herunder transdermalt fentanyl, oxycodon/acetaminophen, morfinsuspension (som paradoksalt nok forværrede smerter), "magisk mundskyl, "hydromorfon og sucralfat. Patienten blev behandlet med ketamin mundskyl i en styrke på 20 mg/5 ml, oplevede betydelig smertelindring inden for få minutter efter administration, fortsatte regelmæssig brug af ketamin mundskyl og fortsatte med en dyb og varig symptomatisk forbedring, som yderligere muliggjorde hendes ernæringsmæssige restitution (18).

I skrivende stund har et fase II-forsøg undersøgt topisk orofaryngeal (dvs. mundskyl) administration af ketamin i forbindelse med grad 3 eller 4 kemoterapi-associeret oral mucositis. Denne undersøgelse fandt statistisk signifikante forbedringer i patientrapporterede smertescore både i hvile og ved synkning med flere tidsintervaller efter ketaminadministration, statistisk signifikant forbedring i patientrapporterede søvnkvalitet og en ikke-statistisk signifikant tendens til reduceret median opioidanalgetisk byrde for hvilke undersøgelsen var sandsynligvis underpowered (19).

Et NCT-registreret randomiseret kontrolleret forsøg studerer den analgetiske virkning af ketamin mundskyl ud over topiske bedøvelsesmidler versus placebo i en population på 19 patienter, der modtager hoved- og halsstrålebehandling eller kemoradiation. Denne undersøgelse har endnu ikke rapporteret resultater (20).

Et andet nyligt offentliggjort randomiseret kontrolleret forsøg undersøgte effektiviteten af ​​ketamin-mundskyl til kemoterapi-associeret oral mucositis i den pædiatriske befolkning med hensyn til analgetisk virkning og behov for redningsanalgetika. Der blev kun administreret en enkelt dosis ketamin, og dets virkninger blev kun overvåget i flere timer. Selvom der blev observeret forskelle i ketamin- og placebogrupperne, opfyldte de ikke signifikansgrænserne (21).

De to foregående RCT'er af ketaminmundskyl er begrænset af prøvestørrelsen, ved kun at fange analgesi-resultater i det førstnævnte tilfælde og af enkeltdosisadministration med forbigående opfølgning i sidstnævnte tilfælde. Ikke desto mindre vidner de om den potentielle terapeutiske værdi af ketamin-mundskyl til kræftpatienter og om en sikkerhedsprofil, der er gunstig nok til at overveje dets brug hos børn.

Efterforskernes påstand er, at ovenstående grundlæggende og kliniske data, og det klare kliniske behov for bedre kontrol af toksicitet forbundet med anti-neoplastisk behandling af hoved- og halskræft, retfærdiggør et prospektivt forsøg, der undersøger brugen af ​​ketamin til toksicitetskontrol i hoved og hals. nakkekræftpatienter og dens medfølgende indvirkning på smertekontrol, opioidanalgetikumbyrde, funktionelle livskvalitetsmålinger og afslutning af kurativ terapi efter planen som foreskrevet. Efterforskerne sigter mod at studere ketaminintervention i forbindelse med intensitetsmoduleret strålebehandling med samtidig cisplatin-baseret kemoterapi, standardbehandlingen og mest intensive nuværende helbredende regime til endelig behandling af hoved- og halskræft. Adjuverende terapi kan også være en passende indikation for ketaminintervention, men adjuverende tilfælde er udelukket fra nærværende undersøgelse med den begrundelse, at postoperativ genopretning og komplikationer introducerer uforudsigelige potentielle konfoundere i en relativt lille undersøgelsespopulation.

Undersøgelsesmidlet er et mundskyllepræparat af ketaminhydrochlorid 20mg/5ml i NovaFilm suspension med OraSweet smagsstof, som vil blive indgivet via swish og spytteteknik. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i korrekt administration før den første dosis og vil blive observeret på klinikken i 1 time efter den første administration til monitorering af bivirkninger. Forsøgspersoner vil derefter selv administrere lægemidlet på QID-basis. De vil registrere deres selvadministration (inklusive tidspunktet for administration) i en lægemiddellog på papir, der er inkluderet i studiematerialet, der er distribueret til dem. De vil blive opfordret til at administrere stoffet så jævnt som muligt i løbet af dagen. For at opnå dette doseringsinterval vil de blive opfordret til at administrere lægemidlet med morgenmad, frokost, aftensmad og endnu en gang ved sengetid. De vil også blive instrueret i, at perfekt ensartet doseringsskema ikke er strengt nødvendigt, og at tidspunktet for lægemiddeladministration med måltider ikke anbefales på grund af medicinsk behov for samtidig administration af lægemidlet med mad, men snarere for at hjælpe med at overholde QID. tidsplan for administration. Deltagerne vil få udleveret skriftlige instruktioner til selvadministration af IP-adressen og webstedets kontaktoplysninger, hvis de har spørgsmål.