Účinnost ketaminové ústní vody při zvládání orální a faryngeální toxicity spojené s chemoradioterapií hlavy a krku: Fáze 2, Simon 2-fázová zkouška

U pacientů s rakovinou a podstupujících antineoplastickou léčbu existuje dosud nenaplněná potřeba zlepšení kontroly bolesti, přičemž podle jednoho nedávného odhadu 59 % pacientů na léčbě a 33 % pacientů, kteří dokončili kurativní léčbu, uvádí nedostatečnou kontrolu bolesti (1).

Tato zátěž je zvláště závažná v podmínkách kurativní léčby rakoviny hlavy a krku, u kterých je známo, že míra silné akutní bolesti a jiných toxicit s velkým dopadem na kvalitu života je u pacientů s radioterapií a chemoradioterapií vysoká.

V RTOG 9003, randomizované kontrolované studii hodnotící změněnou frakcionaci v nastavení definitivní radioterapie u lokálně pokročilého karcinomu hlavy a krku, akutní orální mukositida stupně 3-4 byla pozorována u 25 % pacientů se standardní frakcionací a 41 % pacientů s hyperfrakcionací a akutního stupně 3-4 faryngeální/esofageální toxicita byla pozorována u 11 % pacientů se standardní frakcionací a 26 % pacientů s hyperfrakcionací. V RTOG 0129, randomizované kontrolované studii hodnotící akcelerovanou frakcionaci v nastavení definitivní chemoterapie na bázi cisplatiny souběžně s radioterapií u karcinomu hlavy a krku stadia III-IV, akutní dysfagie stupně 3-4 byla pozorována u 23 % standardní frakcionace a 21 % pacientů s akcelerovanou frakcionací a akutní orální/faryngeální mukozitida stupně 3-4 byla pozorována u 39 % pacientů se standardní frakcionací a 33 % pacientů s akcelerovanou frakcionací. Kromě toho v RTOG 0129 dostávalo 69 % pacientů se standardní a 67 % pacientů se zrychlenou frakcionací nutriční podporu prostřednictvím vyživovací sondy na konci léčby (2,3).

Výše uvedené přelomové studie RTOG nepoužívaly moderní techniky radiační terapie s modulovanou intenzitou (IMRT), které se od té doby staly standardem v radioterapii hlavy a krku, a existují údaje naznačující snížení akutní toxicity díky použití IMRT, jako je tomu v RTOG 0022 (4). . Nicméně zátěž je stále značná, zejména při současném podávání cisplatiny. Například v RTOG 1016, randomizované kontrolované studii, která prokázala méněcennost cetuximabu podávaného současně s IMRT oproti souběžné cisplatině a IMRT u HPV pozitivních orofaryngeálních karcinomů, rameno IMRT plus cisplatina vykázalo akutní dysfagii stupně 3-4 37. %, výskyt akutní orální mukozitidy stupně 3–4 41,5 %, akutní mukozitidy hltanu stupně 3–4 13,6 %, výskyt akutní anorexie stupně 3–4 (která je pravděpodobně způsobena alespoň částečně bolestí a dysfunkcí polykání ) 22,4 % a míra nutriční podpory sondou na konci léčby 62 % (5).

V důsledku výše uvedených a dalších randomizovaných studií je IMRT se souběžnou chemoterapií založenou na cisplatině s vysokou mírou očekávané toxicity vysokého stupně standardem péče o nádory hlavy a krku s výjimkou těch, které jsou potenciálně operativní a těch, které jsou velmi rané fázi.

Předčasné ukončení léčby je běžné při definitivní léčbě rakoviny hlavy a krku a orální a faryngeální toxicita patří mezi nejvýznamnější faktory spojené s časným ukončením léčby. V naší vlastní instituci mezi 5014 nově započatou léčbou v letech 2017 až 2019 měly případy s léčebným záměrem v oblasti hlavy a krku 7,9% míru ukončení léčby, což je druhé nejvyšší procento nově započatých lokalit onemocnění po rakovině vulvy (vs. celková míra ústavní péče 4,1 %) a tvořila 38,2 % všech ukončení léčby v tomto intervalu, což je zdaleka nejvyšší podíl ze všech lokalit onemocnění (6).

U pacientů, kteří nedokončí léčbu, je dobře známo, že mají mnohem horší míru kontroly a přežití než pacienti, kteří léčbu dokončili. Navíc pacienti s hlavou a krkem s prodlouženou dobou léčebného balíčku v důsledku neplánovaných přestávek mají horší přežití než pacienti, kteří dokončili léčbu včas (7,8). Terapie, které mohou zmírnit tyto toxicity, a tím zkrátit přestávky v léčbě, dobu trvání balíčků a ukončení, mohou tedy nejen zlepšit kvalitu života pacienta, ale mohou mít také příznivý dopad na kontrolu a metriky přežití ve světle lepší míry dokončení léčby.

Ketamin je anestetikum vyvinuté v 60. letech 20. století jako derivát fencyklidinu (PCP) jako méně toxická alternativa k fencyklidinu. Udržuje si svou pozici na seznamu základních léků WHO a nadále se široce používá v anestezii a je široce a levně dostupný po celém světě. Ketamin má mnoho způsobů podávání, aby vyhovovaly specifickým klinickým potřebám, včetně IV, IN, IM, SC, IT/epidurální, PO a více topických formulací.

Komplexní farmakologie ketaminu ilustruje jeho potenciální přínosy v onkologickém prostředí. Jeho primární mechanismus účinku je jako vysoce afinitní nekompetitivní antagonista k NMDA receptoru, který řídí anestetické a analgetické účinky, které zahrnují sníženou centrální senzibilizaci na opioidy. Další mechanismy účinku podporující analgezii zahrnují: snížení extracelulárního D-serinu s následným účinkem snížené aktivace NMDA receptoru; inhibice hyperpolarizací aktivovaných cyklických nukleotidových gated channel (HCN); jak potenciaci, tak inhibici cholinergních receptorů; aktivace mu-, kappa- a delta-opioidních receptorů; aktivace sigma receptorů; inhibice napěťově řízených sodíkových kanálů; snížení aktivity prozánětlivých cytokinů; a snížená aktivace astrocytů a mikroglií vedoucí ke snížení přenosu nociceptivních vstupů. Další terapeutické účinky ketaminu zahrnují silné antidepresivní cesty, které mohou nepřímo zmírňovat bolest a nepohodlí změnou subjektivního vnímání ostrosti bolesti a mohou také okrajově zlepšit míru dokončení léčby do té míry, že deprese je spojena s ukončením léčby. Nežádoucí účinky ketaminu jsou naopak obecně přechodné, s výjimkou případů těžkého chronického užívání a jsou obecně omezeny na systémové cesty podání na rozdíl od topických cest (9).

Klinická data podporují použití ketaminu i v onkologickém prostředí. K dnešnímu dni pět randomizovaných kontrolovaných studií analyzovalo systémové podávání ketaminu pacientům s rakovinou, z nichž čtyři detekovaly buď statisticky významné snížení bolesti nebo snížení zátěže opioidními analgetikami, zatímco pátá studie byla brzděna návrhem eskalace dávky, což vedlo k vysazení subjektu studie. kvůli závažným psychotomimickým nežádoucím účinkům (10).

Lokální podávání ketaminu pro lokální kontrolu bolesti je další oblastí aktivního zkoumání. Randomizovaná kontrolovaná studie analyzovala použití 1% ketaminového krému, 2% amitriptylinového krému a kombinace ketamin-amitriptylinového krému pro kontrolu neuropatické bolesti a zjistila snížení skóre bolesti ve všech skupinách, i když nesignifikantně ve srovnání s placebem. Plazmatické koncentrace ketaminu byly měřeny v této studii a pohybovaly se od nedetekovatelných do 30 ng/ml, oproti sérové ​​prahové hladině 2000 ng/ml pro indukci psychoaktivních účinků, což ukazuje na v podstatě zanedbatelný potenciál pro systémové vedlejší účinky včetně obávaných psychotomimetických nežádoucích účinků (11 ,12). V širším měřítku, systematický přehled 34 studií o topickém ketaminu pro kontrolu bolesti, včetně 13 randomizovaných kontrolovaných studií v různých oblastech včetně postherpetické neuralgie, diabetické neuropatie, neuropatie vyvolané chemoterapií a pánevní bolesti, zjistil klinicky a statisticky významné snížení bolesti u převážné většiny pacientů. studiích s nulovými hlášenými systémovými vedlejšími účinky a maximálními hlášenými plazmatickými hladinami 33 ng/ml a 20,9 ng/ml pro ketamin a norketamin, v daném pořadí. Odpověď bolesti na léčbu se zdá být závislá na dávce, ale i při koncentracích do 20 % ketaminu zůstává systémová absorpce klinicky nevýznamná (13).

Za zvláštní zmínku stojí, že topický roztok ketaminu byl použit ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích pro kontrolu bolesti po tonzilektomii u dětských pacientů. Jedna studie srovnávala 5% ketamin podávaný do tonzilárních jamek s namočenými tampony na rameno tramadolu a placebo a zjistila statisticky významné zlepšení bolesti u obou intervencí, přičemž žádný z nich neměl lepší výkon než druhý. Druhá studie randomizovala pacienty do 1% ketaminového spreje, morfinového spreje, lidokainového spreje nebo normálního fyziologického roztoku. Lidokain překonal ostatní skupiny 20 minut po podání, ale ketamin a morfin byly stejně lepší 60 minut po podání. Žádná ze studií neuvedla systémové nebo jiné nežádoucí účinky (14, 15).

V onkologickém prostředí randomizovaná kontrolovaná studie NCCTG N06CA zjistila, že lokální režim ketaminu, baklofenu a amitriptylinu u pacientů s periferní neuropatií spojenou s chemoterapií zjistil statisticky významné zlepšení motorické neuropatie a trend ke zlepšení senzorické neuropatie po čtyřech týdnech léčby. léčba vs. placebo, bez psychoaktivních vedlejších účinků a s celkovým profilem vedlejších účinků ekvivalentním placebu (16). Studie fáze I topického ketaminu, amitriptylinu a lidokainu pro radiační dermatitidu zjistila dlouhodobé zlepšení bolesti a dalších dermatologických endpointů (17). Publikovaná případová studie popisuje 32letého pacienta s rakovinou ústního jazyka podstupujícího adjuvantní radiační terapii do 66 Gy, která měla silnou průlomovou bolest navzdory agresivním intervencím včetně transdermálního fentanylu, oxykodonu/acetaminofenu, suspenze morfinu (která paradoxně zhoršila bolest), „magické ústní vody, „hydromorfon a sukralfát. Pacientka byla léčena ketaminovou ústní vodou o síle 20 mg/5 ml, zaznamenala výraznou úlevu od bolesti během několika minut po podání, pokračovala v pravidelném používání ketaminové ústní vody a došlo k hlubokému a trvalému symptomatickému zlepšení, které navíc umožnilo její nutriční zotavení (18).

V době psaní tohoto článku jedna studie fáze II studovala topické orofaryngeální (tj. ústní voda) podávání ketaminu při léčbě orální mukositidy 3. nebo 4. stupně související s chemoterapií. Tato studie zjistila statisticky významná zlepšení skóre bolesti hlášených pacienty jak v klidu, tak při polykání ve více časových intervalech po podání ketaminu, statisticky významné zlepšení kvality spánku udávané pacienty a statisticky nevýznamný trend ke snížení mediánu zátěže opioidními analgetikami. studie byla pravděpodobně nedostatečná (19).

Randomizovaná kontrolovaná studie registrovaná v NCT studuje analgetickou účinnost ketaminové ústní vody vedle topických anestetik oproti placebu v populaci 19 pacientů léčených ozařováním hlavy a krku nebo chemoradiací. Tato studie dosud neuvedla výsledky (20).

Další nedávno publikovaná randomizovaná kontrolovaná studie studovala účinnost ketaminové ústní vody u orální mukositidy související s chemoterapií u pediatrické populace z hlediska analgetického účinku a potřeby záchranných analgetik. Byla podána pouze jedna dávka ketaminu a jeho účinky byly sledovány pouze několik hodin. Přestože byly ve skupinách s ketaminem a placebem pozorovány rozdíly, nesplňovaly prahy významnosti (21).

Dvě výše uvedené RCT ketaminové ústní vody jsou omezeny velikostí vzorku, v prvním případě zachycují pouze výsledky analgezie a ve druhém případě podáváním jedné dávky s přechodným sledováním. Přesto svědčí o potenciální terapeutické hodnotě ketaminové ústní vody pro pacienty s rakovinou a o dostatečně příznivém bezpečnostním profilu pro zvážení jejího použití u dětí.

Tvrzení výzkumníků je, že výše uvedené základní a klinické údaje a jasná klinická potřeba lepší kontroly toxicity spojené s antineoplastickou terapií rakoviny hlavy a krku ospravedlňují prospektivní studii zkoumající použití ketaminu pro kontrolu toxicity u hlavy a krku. pacientů s rakovinou krku a její doprovodný vliv na kontrolu bolesti, zátěž opioidními analgetikami, funkční metriky kvality života a dokončení kurativní terapie podle plánu podle předpisu. Výzkumníci si kladou za cíl studovat ketaminovou intervenci v nastavení intenzity modulované radiační terapie se souběžnou chemoterapií na bázi cisplatiny, což je standardní péče a nejintenzivnější současný léčebný režim pro definitivní léčbu rakoviny hlavy a krku. Adjuvantní terapie může být také vhodnou indikací pro ketaminovou intervenci, ale adjuvantní případy jsou z této studie vyloučeny na základě toho, že pooperační zotavení a komplikace představují nepředvídatelné potenciální zmatky v relativně malé studované populaci.

Studijním činidlem je přípravek ústní vody ketamin hydrochloridu 20 mg/5 ml v suspenzi NovaFilm s příchutí OraSweet, který bude podáván technikou švihání a plivání. Subjekty budou poučeny o správném podání před první dávkou a budou sledovány na klinice po dobu 1 hodiny po počátečním podání pro monitorování AE. Subjekty si pak sami podají lék na základě QID. Samoaplikaci (včetně doby podání) zaznamenají do papírového lékového deníku, který je součástí jim distribuovaných studijních materiálů. Budou vybízeni k tomu, aby v průběhu dne podávali lék co ​​nejrovnoměrněji. Aby bylo dosaženo tohoto intervalu dávkování, bude jim doporučeno podávat lék se snídaní, obědem, večeří a ještě jednou před spaním. Budou také poučeni, že dokonalá jednotnost dávkovacího schématu není nezbytně nutná a že načasování podávání léku s jídlem se nedoporučuje kvůli lékařské potřebě podávat lék současně s jídlem, ale spíše proto, aby napomohlo dodržování QID. harmonogram administrace. Účastníkům budou poskytnuty písemné pokyny pro vlastní správu IP a kontaktní informace o webu, pokud budou mít dotazy.