Wirksamkeit von Ketamin-Mundwasser bei der Behandlung von oraler und pharyngealer Toxizität im Zusammenhang mit Kopf- und Hals-Radiochemotherapie: Eine Phase-2-, Simon-2-Stufen-Studie

Bei Krebspatienten, die sich einer antineoplastischen Therapie unterziehen, besteht ein ungedeckter Bedarf an einer Verbesserung der Schmerzkontrolle, wobei einer aktuellen Schätzung zufolge 59 % der behandelten Patienten und 33 % der Patienten, die eine kurative Behandlung abgeschlossen haben, über eine unzureichende Schmerzkontrolle berichten (1).

Diese Belastung ist besonders schwerwiegend im Rahmen der kurativen Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren, bei denen bekannt ist, dass die Raten schwerer akuter Schmerzen und anderer Toxizitäten mit erheblichen Auswirkungen auf die Lebensqualität bei Patienten mit Strahlentherapie und Radiochemotherapie hoch sind.

In RTOG 9003, einer randomisierten kontrollierten Studie zur Bewertung einer veränderten Fraktionierung im Rahmen einer definitiven Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor, wurde eine akute orale Mukositis Grad 3-4 bei 25 % der Patienten mit Standardfraktionierung und 41 % der Patienten mit Hyperfraktionierung sowie akuter Grad beobachtet 3-4 pharyngeale/ösophageale Toxizität wurde bei 11 % der Patienten mit Standardfraktionierung und 26 % der Patienten mit Hyperfraktionierung beobachtet. In RTOG 0129, einer randomisierten kontrollierten Studie zur Bewertung der beschleunigten Fraktionierung im Rahmen einer definitiven Cisplatin-basierten Chemotherapie gleichzeitig mit einer Strahlentherapie bei Kopf-Hals-Karzinomen im Stadium III–IV, wurde eine akute Dysphagie 3.–4. Grades bei 23 % der Standardfraktionierten und 21 % beobachtet. der Patienten mit beschleunigter Fraktionierung und akute orale/pharyngeale Mukositis Grad 3–4 wurde bei 39 % der Patienten mit Standardfraktionierung und 33 % der Patienten mit beschleunigter Fraktionierung beobachtet. Darüber hinaus erhielten in RTOG 0129 69 % der Patienten mit Standardfraktionierung und 67 % der Patienten mit beschleunigter Fraktionierung bis zum Ende der Behandlung eine Ernährungsunterstützung über eine Ernährungssonde (2,3).

In den oben genannten wegweisenden RTOG-Studien wurden keine modernen Techniken der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) verwendet, die inzwischen zum Standard in der Kopf-Hals-Strahlentherapie geworden sind, und es liegen Daten vor, die auf eine verringerte akute Toxizität durch die Verwendung von IMRT hindeuten, wie in RTOG 0022 (4) . Dennoch ist die Belastung immer noch erheblich, insbesondere wenn gleichzeitig Cisplatin verabreicht wird. Beispielsweise zeigte in RTOG 1016, einer randomisierten kontrollierten Studie, die die Unterlegenheit von Cetuximab bei gleichzeitiger Verabreichung mit IMRT gegenüber gleichzeitiger Gabe von Cisplatin und IMRT bei HPV-positiven Oropharynxkarzinomen zeigte, der Arm mit IMRT plus Cisplatin eine Rate von 37,4 akuter Dysphagie Grad 3–4 %, eine Rate an akuter oraler Mukositis Grad 3–4 von 41,5 %, eine Rate an akuter pharyngealer Mukositis Grad 3–4 von 13,6 %, eine Rate an akuter Anorexie Grad 3–4 (die wahrscheinlich zumindest teilweise auf Schmerzen und Schluckstörungen zurückzuführen ist ) von 22,4 % und eine Rate der Ernährungssondenernährung am Ende der Behandlung von 62 % (5).

Als Ergebnis der oben genannten und anderer randomisierter Studien ist die IMRT mit gleichzeitiger Cisplatin-basierter Chemotherapie mit ihren hohen Raten an erwarteten hochgradigen Toxizitäten der Behandlungsstandard für Kopf-Hals-Tumoren, mit Ausnahme von potenziell operativen und solchen, die operativ sind sehr frühes Stadium.

Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch ist bei der endgültigen Behandlung von Kopf- und Halskrebs üblich, und orale und pharyngeale Toxizitäten gehören zu den wichtigsten Faktoren, die mit einem frühen Behandlungsabbruch verbunden sind. In unserer eigenen Einrichtung hatten unter den 5014 neuen Behandlungsbeginnen zwischen 2017 und 2019 Kopf-Hals-Fälle mit kurativer Absicht eine Behandlungsabbruchsrate von 7,9 %, die zweithöchste prozentuale Anzahl von Neubeginnen aller Krankheitsherde nach Vulvakrebs (vs. mit einer institutionellen Gesamtrate von 4,1 %) und machten 38,2 % aller Behandlungsabbrüche in diesem Intervall aus, den mit Abstand höchsten Anteil aller Krankheitsherde (6).

Es ist bekannt, dass Patienten, die die Behandlung nicht abschließen, weitaus schlechtere Kontroll- und Überlebensraten haben als Patienten, die die Behandlung abschließen. Darüber hinaus haben Kopf-Hals-Patienten mit verlängerter Behandlungszeit aufgrund von ungeplanten Pausen eine schlechtere Überlebenszeit als diejenigen, die die Behandlung rechtzeitig abschließen (7,8). Daher können Therapien, die diese Toxizitäten lindern und dadurch Behandlungspausen, Verpackungszeit und Abbrüche reduzieren können, nicht nur die Lebensqualität der Patienten verbessern, sondern angesichts verbesserter Behandlungsabschlussraten auch nachgelagerte positive Auswirkungen auf die Kontroll- und Überlebensmetriken haben.

Ketamin ist ein Anästhetikum, das in den 1960er Jahren als Derivat von Phencyclidin (PCP) als weniger toxische Alternative zu letzterem entwickelt wurde. Es behauptet seine Position auf der WHO-Liste der unentbehrlichen Medikamente und wird weiterhin weit verbreitet in der Anästhesie eingesetzt und ist weltweit weit verbreitet und kostengünstig erhältlich. Ketamin verfügt über zahlreiche Verabreichungswege, um spezifischen klinischen Anforderungen gerecht zu werden, darunter IV, IN, IM, SC, IT/Epidural, PO und mehrere topische Formulierungen.

Die komplexe Pharmakologie von Ketamin veranschaulicht seinen potenziellen Nutzen im onkologischen Umfeld. Sein primärer Wirkungsmechanismus ist ein nicht-kompetitiver Antagonist mit hoher Affinität zum NMDA-Rezeptor, der anästhetische und analgetische Wirkungen hervorruft, einschließlich einer verringerten zentralen Sensibilisierung gegenüber Opioiden. Weitere analgesiefördernde Wirkungsmechanismen umfassen: Reduktion von extrazellulärem D-Serin mit dem nachgeschalteten Effekt einer reduzierten NMDA-Rezeptoraktivierung; Hemmung von durch Hyperpolarisation aktivierten zyklischen Nukleotid-gesteuerten Kanälen (HCNs); sowohl Potenzierung als auch Hemmung von cholinergen Rezeptoren; Aktivierung von Mu-, Kappa- und Delta-Opioid-Rezeptoren; Aktivierung von Sigma-Rezeptoren; Hemmung von spannungsgesteuerten Natriumkanälen; Verringerung der Aktivität entzündungsfördernder Zytokine; und verringerte Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia, was zu einer verringerten Übertragung von nozizeptiven Eingaben führt. Weitere therapeutische Wirkungen von Ketamin umfassen starke antidepressive Signalwege, die indirekt Schmerzen und Beschwerden lindern können, indem sie die Schmerzwahrnehmung eines Patienten verändern, und können auch die Behandlungsabschlussraten geringfügig verbessern, sofern Depressionen mit der Beendigung der Behandlung einhergehen. Umgekehrt sind Nebenwirkungen von Ketamin im Allgemeinen vorübergehend, außer bei starkem chronischem Konsum, und sind im Allgemeinen auf systemische Verabreichungswege im Gegensatz zu topischen Verabreichungswegen beschränkt (9).

Klinische Daten unterstützen die Verwendung von Ketamin auch im onkologischen Umfeld. Bisher haben fünf randomisierte kontrollierte Studien die systemische Verabreichung von Ketamin an Krebspatienten analysiert, von denen vier entweder eine statistisch signifikante Schmerzlinderung oder eine Verringerung der Opioid-Analgetikabelastung festgestellt haben, während die fünfte Studie durch ein Dosiseskalationsdesign behindert wurde, das zum Ausscheiden der Studienteilnehmer führte aufgrund schwerer psychotomimetischer Nebenwirkungen (10).

Die topische Verabreichung von Ketamin zur lokalen Schmerzkontrolle ist ein weiteres aktives Untersuchungsgebiet. Eine randomisierte kontrollierte Studie analysierte die Verwendung von 1 % Ketamin-Creme, 2 % Amitriptylin-Creme und einer Ketamin-Amitriptylin-Creme-Kombination zur Kontrolle von neuropathischen Schmerzen und fand eine Verringerung der Schmerzwerte in allen Gruppen, wenn auch nicht signifikant im Vergleich zu Placebo. Die Plasmakonzentrationen von Ketamin wurden in dieser Studie gemessen und reichten von nicht nachweisbar bis 30 ng/ml im Vergleich zu einem Serum-Schwellenwert von 2000 ng/ml für die Induktion psychoaktiver Wirkungen, was auf ein im Wesentlichen vernachlässigbares Potenzial für systemische Nebenwirkungen einschließlich der gefürchteten psychotomimetischen Nebenwirkungen hinweist (11 ,12). Allgemeiner gesagt, fand eine systematische Überprüfung von 34 Studien zu topischem Ketamin zur Schmerzkontrolle, einschließlich 13 randomisierter kontrollierter Studien in verschiedenen Bereichen, einschließlich postzosterischer Neuralgie, diabetischer Neuropathie, Chemotherapie-induzierter Neuropathie und Beckenschmerzen, eine klinisch und statistisch signifikante Schmerzreduktion bei der überwältigenden Mehrheit von Studien mit null gemeldeten systemischen Nebenwirkungen und maximalen gemeldeten Plasmaspiegeln von 33 ng/ml bzw. 20,9 ng/ml für Ketamin und Norketamin. Die Schmerzreaktion auf die Behandlung scheint dosisabhängig zu sein, aber selbst bei Konzentrationen von bis zu 20 % Ketamin bleibt die systemische Absorption klinisch unbedeutend (13).

Besonders hervorzuheben ist, dass topische Ketaminlösung in zwei randomisierten kontrollierten Studien zur Kontrolle von Schmerzen nach Tonsillektomie bei pädiatrischen Patienten verwendet wurde. Eine Studie verglich 5 % Ketamin, das mit getränkten Tupfern in die Tonsillengruben verabreicht wurde, mit einem Tramadol-Arm und einem Placebo und fand statistisch signifikante Verbesserungen der Schmerzen bei beiden Interventionen, wobei keine besser abschnitt als die andere. Die andere Studie randomisierte die Patienten zu 1 % Ketamin-Spray, Morphin-Spray, Lidocain-Spray oder normalem Kochsalz-Spray. Lidocain übertraf die anderen Gruppen 20 Minuten nach der Verabreichung, aber Ketamin und Morphin waren 60 Minuten nach der Verabreichung gleich überlegen. Keine der Studien berichtete über systemische oder andere Nebenwirkungen (14, 15).

In der onkologischen Umgebung stellte die randomisierte kontrollierte Studie NCCTG N06CA fest, dass eine topische Behandlung mit Ketamin, Baclofen und Amitriptylin bei Patienten mit Chemotherapie-assoziierter peripherer Neuropathie nach vier Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung der motorischen Neuropathie und einen Trend zur Verbesserung der sensorischen Neuropathie zeigte Behandlung vs. Placebo, ohne psychoaktive Nebenwirkungen und einem Gesamtnebenwirkungsprofil, das Placebo entspricht (16). Eine Phase-I-Studie mit topischem Ketamin, Amitriptylin und Lidocain bei Strahlendermatitis ergab eine langfristige Verbesserung der Schmerzen und anderer dermatologischer Endpunkte (17). Eine veröffentlichte Fallstudie beschreibt einen 32-jährigen Patienten mit oralem Zungenkrebs, der sich einer adjuvanten Strahlentherapie bis 66 Gy unterzog und trotz aggressiver Interventionen wie transdermalem Fentanyl, Oxycodon/Acetaminophen, Morphinsuspension (die paradoxerweise die Schmerzen verschlimmerte), „magischem Mundwasser, "Hydromorphon und Sucralfat. Die Patientin wurde mit Ketamin-Mundwasser in einer Stärke von 20 mg/5 ml behandelt, erfuhr innerhalb von Minuten nach der Verabreichung eine signifikante Schmerzlinderung, setzte die regelmäßige Anwendung von Ketamin-Mundwasser fort und zeigte eine tiefgreifende und dauerhafte symptomatische Verbesserung, die zusätzlich ihre Ernährungswiederherstellung ermöglichte (18).

Zum jetzigen Zeitpunkt hat eine Phase-II-Studie topische oropharyngeale (d. h. Mundwasser) Gabe von Ketamin im Rahmen einer Chemotherapie-assoziierten oralen Mukositis Grad 3 oder 4. Diese Studie ergab statistisch signifikante Verbesserungen der von den Patienten berichteten Schmerzwerte sowohl in Ruhe als auch beim Schlucken in mehreren Zeitintervallen nach der Verabreichung von Ketamin, eine statistisch signifikante Verbesserung der von den Patienten berichteten Schlafqualität und einen nicht statistisch signifikanten Trend zu einer verringerten mittleren Opioid-Analgetikabelastung die Studie war wahrscheinlich zu schwach (19).

Eine NCT-registrierte randomisierte kontrollierte Studie untersucht die analgetische Wirksamkeit von Ketamin-Mundwasser zusätzlich zu topischen Anästhetika im Vergleich zu Placebo bei einer Population von 19 Patienten, die eine Kopf-Hals-Strahlentherapie oder Radiochemotherapie erhalten. Diese Studie hat noch keine Ergebnisse gemeldet (20).

Eine weitere kürzlich veröffentlichte randomisierte kontrollierte Studie untersuchte die Wirksamkeit von Ketamin-Mundwasser bei Chemotherapie-assoziierter oraler Mukositis in der pädiatrischen Population im Hinblick auf die analgetische Wirkung und den Bedarf an Notfall-Analgetika. Es wurde nur eine einzige Dosis Ketamin verabreicht und seine Wirkung nur über mehrere Stunden überwacht. Obwohl Unterschiede in der Ketamin- und der Placebogruppe beobachtet wurden, erreichten sie nicht die Signifikanzschwellen (21).

Die beiden vorstehenden RCTs zu Ketamin-Mundwasser sind durch die Stichprobengröße begrenzt, da im ersteren Fall nur Analgesie-Ergebnisse erfasst wurden und im letzteren Fall die Verabreichung einer Einzeldosis mit vorübergehender Nachbeobachtung. Dennoch bezeugen sie den potenziellen therapeutischen Wert von Ketamin-Mundwasser für Krebspatienten und ein Sicherheitsprofil, das günstig genug ist, um seine Verwendung bei Kindern in Betracht zu ziehen.

Die Forscher argumentieren, dass die obigen grundlegenden und klinischen Daten und der eindeutige klinische Bedarf für eine bessere Kontrolle der Toxizität im Zusammenhang mit der antineoplastischen Therapie von Kopf- und Halskrebs eine prospektive Studie zur Untersuchung der Verwendung von Ketamin zur Toxizitätskontrolle bei Kopf- und Halskrebs rechtfertigen Nackenkrebspatienten und die damit verbundenen Auswirkungen auf die Schmerzkontrolle, die Opioid-Analgetikabelastung, funktionelle Lebensqualitätsmetriken und den planmäßigen Abschluss der kurativen Therapie wie vorgeschrieben. Die Forscher wollen die Intervention mit Ketamin im Rahmen einer intensitätsmodulierten Strahlentherapie mit gleichzeitiger Cisplatin-basierter Chemotherapie untersuchen, dem Behandlungsstandard und derzeit intensivsten kurativen Regime zur endgültigen Behandlung von Kopf-Hals-Krebs. Eine adjuvante Therapie kann auch eine geeignete Indikation für eine Ketamin-Intervention sein, aber adjuvante Fälle sind aus der vorliegenden Studie ausgeschlossen, da die postoperative Genesung und Komplikationen unvorhersehbare potenzielle Confounder in eine relativ kleine Studienpopulation einbringen.

Der Studienwirkstoff ist eine Mundwasserzubereitung aus Ketaminhydrochlorid 20 mg/5 ml in NovaFilm-Suspension mit OraSweet-Aromastoff, die durch Swish-and-Spit-Technik verabreicht wird. Die Probanden werden vor der ersten Dosis in die korrekte Verabreichung eingewiesen und nach der ersten Verabreichung 1 Stunde lang in der Klinik zur Überwachung von UEs beobachtet. Die Probanden werden sich dann das Medikament auf QID-Basis selbst verabreichen. Sie werden ihre Selbstverabreichung (einschließlich des Zeitpunkts der Verabreichung) in einem Arzneimittelprotokoll in Papierform aufzeichnen, das den ihnen ausgehändigten Studienmaterialien beiliegt. Sie werden ermutigt, das Medikament so gleichmäßig wie möglich über den Tag zu verabreichen. Um dieses Dosierungsintervall zu erreichen, werden sie ermutigt, das Medikament zum Frühstück, Mittagessen, Abendessen und noch einmal vor dem Schlafengehen zu verabreichen. Sie werden auch darauf hingewiesen, dass eine perfekte Einheitlichkeit des Dosierungsplans nicht unbedingt erforderlich ist und dass der Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung mit den Mahlzeiten aufgrund der medizinischen Notwendigkeit der gleichzeitigen Verabreichung des Arzneimittels mit Nahrung nicht empfohlen wird, sondern eher zur Unterstützung der Einhaltung der QID Zeitplan der Verwaltung. Den Teilnehmern werden schriftliche Anweisungen zur Selbstverwaltung des geistigen Eigentums und Standort-Kontaktinformationen zur Verfügung gestellt, falls sie Fragen haben sollten.