Ketamiini-suuveden teho pään ja kaulan kemoterapiaan liittyvän suun ja nielun toksisuuden hoidossa: vaihe 2, Simon 2-vaiheinen tutkimus

Syöpää sairastavien ja antineoplastisia hoitoja saavien potilaiden kivunhallinnan parantamisen tarve on täyttämätön. Erään tuoreen arvion mukaan 59 % hoidossa olevista potilaista ja 33 % parantavan hoidon saaneista potilaista raportoi riittämättömästä kivun hallinnasta (1).

Tämä taakka on erityisen vakava pään ja kaulan syövän parantavassa hoidossa, jossa vakavan akuutin kivun ja muiden elämänlaatuun merkittävästi vaikuttavien toksisuuksien tiedetään olevan korkea säde- ja kemoterapiapotilailla.

RTOG 9003:ssa, satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa arvioitiin muuttunutta fraktioitumista lopullisen sädehoidon yhteydessä paikallisesti edenneessä pään ja kaulan syövässä, akuutti asteen 3-4 suun mukosiitti havaittiin 25 %:lla normaalifraktiointipotilaista ja 41 %:lla hyperfraktioituneista potilaista sekä akuutti aste. 3-4 nielun/ruokatorven toksisuutta havaittiin 11 %:lla standardifraktiointipotilaista ja 26 %:lla hyperfraktiointipotilaista. RTOG 0129:ssä, satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa arvioitiin nopeutettua fraktiointia lopullisen sisplatiinipohjaisen kemoterapian yhteydessä sädehoidon kanssa vaiheen III-IV pään ja kaulan syövän kohdalla, akuutti asteen 3-4 dysfagia havaittiin 23 %:lla normaalifraktioinnista ja 21 %:lla. nopeutettua fraktiointia saaneista potilaista, ja akuutti asteen 3-4 suun/nielun mukosiitti havaittiin 39 %:lla normaalifraktiointipotilaista ja 33 %:lla kiihtyneen fraktiointipotilaista. Lisäksi RTOG 0129:ssä 69 % standardinmukaisista ja 67 % kiihdytetyistä fraktiointipotilaista sai ravintotukea syöttöletkun kautta hoidon lopussa (2,3).

Yllä olevissa RTOG-tutkimuksissa ei käytetty nykyaikaisia ​​intensiteettimoduloidun sädehoidon (IMRT) tekniikoita, joista on sittemmin tullut standardi pään ja kaulan sädehoidossa, ja on olemassa tietoja, jotka viittaavat akuutin toksisuuden vähentymiseen IMRT:n käytön ansiosta, kuten RTOG 0022 (4) . Siitä huolimatta taakka on edelleen merkittävä, varsinkin kun sisplatiinia annetaan samanaikaisesti. Esimerkiksi RTOG 1016:ssa, satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, joka osoitti, että setuksimabi annettiin samanaikaisesti IMRT:n kanssa verrattuna samanaikaiseen sisplatiiniin ja IMRT:hen HPV-positiivisissa suunielun syövissä. %, akuutin asteen 3-4 suun mukosiitin esiintyvyys 41,5 %, akuutin asteen 3-4 nielun mukosiitin osuus 13,6 %, akuutin asteen 3-4 anoreksia (joka johtuu todennäköisesti ainakin osittain kivusta ja nielemishäiriöstä ) 22,4 % ja syöttöletkun ravitsemustuki hoidon lopussa 62 % (5).

Yllä olevien ja muiden satunnaistettujen tutkimusten tuloksena IMRT ja samanaikainen sisplatiinipohjainen kemoterapia ja sen odotettavissa olevien korkealaatuisten toksisuuksien suuri määrä on pään ja kaulan syöpien hoidon standardi, lukuun ottamatta niitä, jotka ovat mahdollisesti leikkauksia ja jotka ovat hyvin varhaisessa vaiheessa.

Hoidon varhainen lopettaminen on yleistä lopullisessa pään ja kaulan syövän hoidossa, ja suun ja nielun toksisuus ovat merkittävimpiä hoidon varhaiseen lopettamiseen liittyviä tekijöitä. Omassa laitoksessamme vuosina 2017–2019 aloitettujen 5014 uuden hoidon joukossa parantavaa tarkoitusta saaneiden pään ja kaulan tapausten hoidon lopettamisprosentti oli 7,9 %, mikä on toiseksi korkein uusien aloitusten prosentuaalinen osuus emättimen syövän jälkeen (vs. laitosten yleinen osuus oli 4,1 prosenttia, ja se oli 38,2 prosenttia kaikista tämän ajanjakson hoidon lopettamisesta, mikä on ylivoimaisesti suurin osuus kaikista sairauskohteista (6).

Potilaiden, jotka eivät saa hoitoa loppuun, tiedetään olevan huomattavasti huonompi hallinta- ja eloonjäämisaste kuin potilailla, jotka eivät saa hoidon loppuun. Lisäksi pää- ja niska-potilailla, joiden hoitopakettiaika on pidentynyt suunnittelemattomien taukojen vuoksi, on huonompi eloonjääminen kuin ajoissa hoidon saaneiden (7,8). Siksi terapiat, jotka voivat parantaa näitä toksisuuksia ja siten lyhentää hoidon taukoja, pakkausaikaa ja lopettamista, eivät ainoastaan ​​paranna potilaan elämänlaatua, vaan niillä voi myös olla myönteinen vaikutus kontrolli- ja eloonjäämismittareihin, kun otetaan huomioon hoidon valmistumisasteen paraneminen.

Ketamiini on anestesia-aine, joka kehitettiin 1960-luvulla fensyklidiinin (PCP) johdannaiseksi, jotta se olisi vähemmän myrkyllinen vaihtoehto jälkimmäiselle. Se säilyttää asemansa WHO:n tärkeimpien lääkkeiden luettelossa, ja sitä käytetään edelleen laajalti anestesiassa, ja se on laajalti ja edullisesti saatavilla maailmanlaajuisesti. Ketamiinilla on useita antoreittejä erityisiin kliinisiin tarpeisiin sopiviksi, mukaan lukien IV, IN, IM, SC, IT/epiduraali, PO ja useat paikalliset formulaatiot.

Ketamiinin monimutkainen farmakologia havainnollistaa sen mahdollisia etuja onkologisissa olosuhteissa. Sen ensisijainen vaikutusmekanismi on korkean affiniteetin ei-kilpaileva antagonisti NMDA-reseptorille, mikä saa aikaan anesteettisia ja analgeettisia vaikutuksia, joihin kuuluu vähentynyt keskusherkistys opioideille. Muita analgesiaa edistäviä vaikutusmekanismeja ovat: ekstrasellulaarisen D-seriinin väheneminen NMDA-reseptoriaktivaation vähenemisen myötä; hyperpolarisaatioaktivoitujen syklisten nukleotidiporttien (HCN) kanavien esto; sekä kolinergisten reseptorien tehostaminen että esto; mu-, kappa- ja delta-opioidireseptorien aktivointi; sigma-reseptorien aktivointi; jänniteohjattujen natriumkanavien estäminen; tulehdusta edistävien sytokiinien aktiivisuuden väheneminen; ja vähentynyt astrosyytti- ja mikrogliaaktivaatio, mikä johtaa nosiseptiivisten syötteiden vähentyneeseen siirtymiseen. Ketamiinin muita terapeuttisia vaikutuksia ovat voimakkaat masennuslääkkeet, jotka voivat epäsuorasti lievittää kipua ja epämukavuutta muuttamalla potilaan käsitystä kivun terävyydestä ja voivat myös marginaalisesti parantaa hoidon loppuun saattamista siinä määrin, että masennus liittyy hoidon lopettamiseen. Sitä vastoin ketamiinin haittavaikutukset ovat yleensä ohimeneviä paitsi raskaan kroonisen käytön yhteydessä ja rajoittuvat yleensä systeemisiin antoreitteihin toisin kuin paikallisiin antoteihin (9).

Kliiniset tiedot tukevat ketamiinin käyttöä myös onkologisissa olosuhteissa. Tähän mennessä viidessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa on analysoitu ketamiinin systeemistä antoa syöpäpotilaille, joista neljässä on havaittu joko tilastollisesti merkitsevää kivun vähenemistä tai opioidikipulääketaakan vähentymistä, kun taas viidettä tutkimusta vaikeutti annoksen nostosuunnitelma, joka johti tutkimushenkilön vetäytymiseen. vakavien psykotomimeettisten haittavaikutusten vuoksi (10).

Ketamiinin paikallinen anto paikalliseen kivunhallintaan on aktiivisen tutkimuksen lisäalue. Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa analysoitiin 1 % ketamiinivoidetta, 2 % amitriptyliinivoidetta ja ketamiini-amitriptyliinivoiteen yhdistelmää neuropaattisen kivun hallintaan ja havaittiin kipupisteiden vähenemistä kaikissa ryhmissä, vaikkakaan ei merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna. Ketamiinin pitoisuudet plasmassa mitattiin tässä tutkimuksessa ja vaihtelivat havaitsemattomasta arvoon 30 ng/ml verrattuna seerumin kynnystasoon 2 000 ng/ml psykoaktiivisten vaikutusten indusoimiseksi, mikä osoittaa, että systeemisten sivuvaikutusten mahdollisuus, mukaan lukien pelätyt psykotomimeettiset haittavaikutukset, on käytännössä mitätön (11). ,12). Laajemmin tarkasteltuna systemaattisessa katsauksessa 34 tutkimuksesta, jotka koskivat paikallista ketamiinia kivunhallintaan, mukaan lukien 13 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta eri aloilla, mukaan lukien postherpeettinen neuralgia, diabeettinen neuropatia, kemoterapian aiheuttama neuropatia ja lantion kipu, havaittiin kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi kivun vähenemistä suurimmalla osalla potilaista. tutkimuksissa, joissa ei raportoitu systeemisiä sivuvaikutuksia ja ketamiinin ja norketamiinin suurin raportoitu plasmataso oli 33 ng/ml ja 20,9 ng/ml. Kipuvaste hoitoon näyttää olevan annoksesta riippuvainen, mutta jopa 20 % ketamiinipitoisuuksilla systeeminen imeytyminen on kliinisesti merkityksetöntä (13).

Erityisen huomionarvoista on, että paikallista ketamiiniliuosta on käytetty kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa nielurisojen poiston jälkeisen kivun hallitsemiseksi lapsipotilailla. Yhdessä tutkimuksessa verrattiin 5 % ketamiinia, joka annettiin nielurisojen kuoppaan liotetuilla vanupuikoilla tramadolikäsivarteen ja lumelääkkeeseen, ja havaittiin tilastollisesti merkitseviä parannuksia kivussa molemmilla interventioilla, eikä kumpikaan toiminut paremmin kuin toinen. Toisessa tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan 1 % ketamiinisumutetta, morfiinisumutetta, lidokaiinisumutetta tai normaalia suolaliuosta. Lidokaiini suoriutui muita ryhmiä paremmin 20 minuuttia annon jälkeen, mutta ketamiini ja morfiini olivat yhtä parempia 60 minuuttia annon jälkeen. Kummassakaan tutkimuksessa ei raportoitu systeemisiä tai muita haittavaikutuksia (14, 15).

Onkologisessa ympäristössä NCCTG N06CA satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa todettiin, että paikallinen ketamiinin, baklofeenin ja amitriptyliinin hoito potilaille, joilla oli kemoterapiaan liittyvä perifeerinen neuropatia, havaitsi tilastollisesti merkitsevää parannusta motorisessa neuropatiassa ja suuntauksen paranemiseen sensorisessa neuropatiassa neljän viikon jälkeen hoito vs. lumelääke, ilman psykoaktiivisia sivuvaikutuksia ja kokonaissivuvaikutusprofiilia, joka vastaa lumelääkettä (16). Vaiheen I tutkimuksessa, jossa käytettiin paikallista ketamiinia, amitriptyliiniä ja lidokaiinia säteilydermatiitin hoitoon, havaittiin pitkäaikaista paranemista kivussa ja muissa dermatologisissa päätepisteissä (17). Julkaistu tapaustutkimus kuvaa 32-vuotiasta suun kielen syöpää sairastavaa 66 Gy:n adjuvanttisädehoitoa saavaa potilasta, jolla oli voimakasta läpilyöntikipua aggressiivisista toimenpiteistä huolimatta, mukaan lukien transdermaalinen fentanyyli, oksikodoni/asetaminofeeni, morfiinisuspensio (joka paradoksaalisesti pahensi kipua), "maaginen suuvesi, "hydromorfoni ja sukralfaatti. Potilasta hoidettiin ketamiinisuuvedellä vahvuudella 20 mg/5 ml, hän koki merkittävää kivunlievitystä muutamassa minuutissa, ketamiinisuuveden säännöllistä käyttöä jatkettiin ja oireet paranivat syvällisesti ja pysyvästi, mikä lisäksi mahdollisti hänen ravitsemuksellisen palautumisensa (18).

Tätä kirjoitettaessa yhdessä vaiheen II tutkimuksessa on tutkittu paikallista suunnielun (ts. suuvesi) ketamiinin antaminen asteen 3 tai 4 kemoterapiaan liittyvän suun mukosiitin yhteydessä. Tuossa tutkimuksessa havaittiin tilastollisesti merkitseviä parannuksia potilaiden ilmoittamissa kipupisteissä sekä levossa että nieltäessä useiden aikavälein ketamiinin antamisen jälkeen, tilastollisesti merkitsevä parannus potilaiden ilmoittamassa unenlaadussa ja ei-tilastollisesti merkitsevä suuntaus alentaa opioidikipulääkettä koskevaa mediaanitaakkaa. tutkimus oli todennäköisesti alivoimainen (19).

NCT-rekisteröidyssä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa tutkitaan ketamiinisuuveden kipua lievittävää tehoa paikallispuudutuksen lisäksi lumelääkkeeseen verrattuna 19 potilaan populaatiolla, jotka saavat pään ja kaulan sädehoitoa tai kemosäteilyä. Tämä tutkimus ei ole vielä raportoinut tuloksia (20).

Toisessa äskettäin julkaistussa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa tutkittiin ketamiinisuuveden tehoa kemoterapiaan liittyvän suun mukosiitin hoidossa lasten analgeettisen vaikutuksen ja pelastuskipulääkkeiden tarpeen osalta. Ketamiinia annettiin vain yksi annos ja sen vaikutuksia seurattiin vain useita tunteja. Vaikka ketamiini- ja plaseboryhmissä havaittiin eroja, ne eivät täyttäneet merkitsevyyskynnyksiä (21).

Kahta edellä olevaa ketamiinisuuveden RCT:tä rajoittaa näytteen koko, ensimmäisessä tapauksessa vain analgesiatulokset ja jälkimmäisessä tapauksessa kerta-annos ja ohimenevä seuranta. Siitä huolimatta ne todistavat ketamiinisuuveden mahdollisesta terapeuttisesta arvosta syöpäpotilaille ja sen turvallisuusprofiilista, joka on riittävän suotuisa, jotta voidaan harkita sen käyttöä lapsille.

Tutkijat väittävät, että edellä mainitut perus- ja kliiniset tiedot sekä selvä kliininen tarve hallita paremmin pään ja kaulan syövän antineoplastiseen hoitoon liittyvää toksisuutta oikeuttavat tulevan tutkimuksen, jossa tutkitaan ketamiinin käyttöä pään ja kaulan syövän toksisuuden hallintaan. niskasyöpäpotilaat ja sen vaikutukset kivunhallintaan, opioidikipulääketaakkaan, toiminnallisiin elämänlaatumittauksiin ja parantavan hoidon suorittamiseen määräysten mukaisesti. Tutkijoiden tavoitteena on tutkia ketamiiniinterventiota intensiteettimoduloidun sädehoidon ja samanaikaisen sisplatiinipohjaisen kemoterapian yhteydessä, hoidon standardia ja intensiivisintä nykyistä hoito-ohjelmaa pään ja kaulan syövän lopullisessa hoidossa. Adjuvanttihoito voi myös olla sopiva indikaatio ketamiiniinterventioon, mutta adjuvanttitapaukset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle sillä perusteella, että leikkauksen jälkeinen toipuminen ja komplikaatiot aiheuttavat ennakoimattomia mahdollisia sekaannuksia suhteellisen pienessä tutkimuspopulaatiossa.

Tutkimusaine on suuvesivalmiste ketamiinihydrokloridia 20mg/5ml NovaFilm-suspensiossa OraSweet-aromiaineella, joka annostellaan swish and spit -tekniikalla. Koehenkilöille opastetaan oikea annostelu ennen ensimmäistä annosta, ja heitä tarkkaillaan klinikalla 1 tunnin ajan ensimmäisen annon jälkeen AE:n seurantaa varten. Koehenkilöt antavat sitten itse lääkettä QID-pohjalta. He kirjaavat itseannostuksensa (mukaan lukien antoajan) paperiseen lääkelokiin, joka sisältyy heille jaettavien oppimateriaalien joukkoon. Heitä kannustetaan antamaan lääkkeen mahdollisimman tasaisesti koko päivän ajan. Tämän annosteluvälin saavuttamiseksi heitä rohkaistaan ​​antamaan lääke aamiaisen, lounaan, illallisen ja vielä kerran nukkumaanmenon yhteydessä. Heille myös opastetaan, että annostusaikataulun täydellinen yhdenmukaisuus ei ole ehdottoman välttämätöntä ja että lääkkeen antamisen ajoitusta aterioiden yhteydessä ei suositella lääketieteellisen tarpeen vuoksi antaa lääkettä yhdessä ruoan kanssa, vaan pikemminkin auttaa QID:n noudattamisessa. hallinnon aikataulu. Osallistujille annetaan kirjalliset ohjeet IP-osoitteen itsehallintoa varten ja sivuston yhteystiedot, jos heillä on kysyttävää.