Efficacia del collutorio alla ketamina nella gestione della tossicità orale e faringea associata alla chemioradioterapia della testa e del collo: una fase 2, Simon 2-stage Trial

C'è un'esigenza insoddisfatta di miglioramento del controllo del dolore tra i pazienti con cancro e sottoposti a terapie antineoplastiche, con una recente stima che il 59% dei pazienti in trattamento e il 33% dei pazienti che hanno completato il trattamento curativo riportano un controllo del dolore inadeguato (1).

Questo onere è particolarmente grave nel contesto del trattamento curativo per il cancro della testa e del collo, in cui è noto che i tassi di dolore acuto grave e altre tossicità con un impatto importante sulla qualità della vita sono elevati tra i pazienti sottoposti a radioterapia e chemioradioterapia.

In RTOG 9003, uno studio controllato randomizzato che ha valutato il frazionamento alterato nel contesto della radioterapia definitiva nel carcinoma della testa e del collo localmente avanzato, la mucosite orale acuta di grado 3-4 è stata osservata nel 25% dei pazienti con frazionamento standard e nel 41% dei pazienti con iperfrazionamento, e il grado acuto 3-4 La tossicità faringea/esofagea è stata osservata nell'11% dei pazienti con frazionamento standard e nel 26% dei pazienti con iperfrazionamento. In RTOG 0129, uno studio controllato randomizzato che valuta il frazionamento accelerato nel contesto di una chemioterapia definitiva a base di cisplatino in concomitanza con la radioterapia nel carcinoma della testa e del collo in stadio III-IV, la disfagia acuta di grado 3-4 è stata osservata nel 23% del frazionamento standard e nel 21% dei pazienti con frazionamento accelerato e la mucosite orale/faringea acuta di grado 3-4 è stata osservata nel 39% dei pazienti con frazionamento standard e nel 33% dei pazienti con frazionamento accelerato. Inoltre, in RTOG 0129, il 69% dei pazienti con frazionamento standard e il 67% con frazionamento accelerato hanno ricevuto supporto nutrizionale tramite sondino di alimentazione alla fine del trattamento (2,3).

Gli studi RTOG di riferimento di cui sopra non hanno utilizzato le moderne tecniche di radioterapia a intensità modulata (IMRT) che da allora sono diventate standard nella radioterapia della testa e del collo, ed esistono dati che suggeriscono una riduzione della tossicità acuta attraverso l'uso di IMRT come in RTOG 0022 (4) . Tuttavia, l'onere è ancora significativo, in particolare quando viene somministrato in concomitanza cisplatino. Ad esempio, in RTOG 1016, uno studio controllato randomizzato che ha dimostrato l'inferiorità di cetuximab somministrato in concomitanza con IMRT rispetto a cisplatino e IMRT concomitanti nei tumori orofaringei positivi all'HPV, il braccio IMRT più cisplatino ha mostrato un tasso di disfagia acuta di grado 3-4 di 37,4 %, un tasso di mucosite orale acuta di grado 3-4 del 41,5%, un tasso di mucosite faringea acuta di grado 3-4 del 13,6%, un tasso di anoressia acuta di grado 3-4 (probabilmente dovuto almeno in parte al dolore e alla disfunzione della deglutizione) ) del 22,4% e un tasso di supporto nutrizionale per tubo di alimentazione alla fine del trattamento del 62% (5).

Come risultato di questi e di altri studi randomizzati, IMRT con chemioterapia concomitante a base di cisplatino, con i suoi alti tassi di attese tossicità di alto grado, è lo standard di cura per i tumori della testa e del collo ad eccezione di quelli che sono potenzialmente operativi e quelli che sono fase molto precoce.

L'interruzione precoce del trattamento è comune nel trattamento definitivo del cancro della testa e del collo e le tossicità orali e faringee sono tra i fattori più significativi associati all'interruzione precoce del trattamento. Nella nostra stessa istituzione, tra i 5014 nuovi inizi di trattamento tra il 2017 e il 2019, i casi di testa e collo con intento curativo hanno avuto un tasso di interruzione del trattamento del 7,9%, il secondo più alto per percentuale di nuovi inizi di qualsiasi sito di malattia dopo il cancro vulvare (rispetto al un tasso istituzionale complessivo del 4,1%) e ha rappresentato il 38,2% di tutte le interruzioni del trattamento in questo intervallo, la quota di gran lunga più alta di qualsiasi sito di malattia (6).

È risaputo che i pazienti che non riescono a completare il trattamento hanno tassi di controllo e sopravvivenza notevolmente inferiori rispetto ai pazienti che completano il trattamento. Inoltre, i pazienti con testa e collo con tempi di trattamento prolungati a causa di interruzioni non programmate hanno una sopravvivenza peggiore rispetto a quelli che completano il trattamento in tempo (7,8). Pertanto, le terapie che possono migliorare queste tossicità e quindi ridurre le interruzioni del trattamento, i tempi del pacchetto e le interruzioni, possono non solo migliorare la qualità della vita del paziente, ma possono anche avere un impatto benefico a valle sulle metriche di controllo e sopravvivenza alla luce del miglioramento dei tassi di completamento del trattamento.

La ketamina è un agente anestetico sviluppato negli anni '60 come derivato della fenciclidina (PCP) per essere un'alternativa meno tossica a quest'ultima. Mantiene la sua posizione nell'elenco dei farmaci essenziali dell'OMS e continua a vedere un uso diffuso in anestesia ed è ampiamente ed economicamente disponibile a livello globale. La ketamina ha numerose vie di somministrazione per soddisfare esigenze cliniche specifiche, tra cui IV, IN, IM, SC, IT/epidurale, PO e molteplici formulazioni topiche.

La complessa farmacologia della ketamina illustra i suoi potenziali benefici in ambito oncologico. Il suo meccanismo d'azione principale è come antagonista non competitivo ad alta affinità per il recettore NMDA, determinando effetti anestetici e analgesici che includono una ridotta sensibilizzazione centrale agli oppioidi. Ulteriori meccanismi di azione che promuovono l'analgesia includono: riduzione della D-serina extracellulare con l'effetto a valle della ridotta attivazione del recettore NMDA; inibizione dei canali gated nucleotidi ciclici (HCN) attivati ​​dall'iperpolarizzazione; sia il potenziamento che l'inibizione dei recettori colinergici; attivazione dei recettori mu-, kappa- e delta-oppioidi; attivazione dei recettori sigma; inibizione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti; riduzione dell'attività delle citochine proinfiammatorie; e diminuzione dell'attivazione degli astrociti e della microglia che porta a una diminuzione della trasmissione degli input nocicettivi. Ulteriori effetti terapeutici della ketamina includono potenti percorsi antidepressivi, che possono migliorare indirettamente il dolore e il disagio alterando la percezione dell'acuità del dolore da parte di un soggetto e possono anche migliorare marginalmente i tassi di completamento del trattamento nella misura in cui la depressione è associata alla fine del trattamento. Al contrario, gli effetti avversi della ketamina sono generalmente transitori, eccetto nel contesto di un uso cronico intenso e sono generalmente limitati alle vie di somministrazione sistemiche rispetto alle vie topiche (9).

I dati clinici supportano l'uso della ketamina anche in ambito oncologico. Ad oggi, cinque studi controllati randomizzati hanno analizzato la somministrazione sistemica di ketamina a pazienti oncologici, di cui quattro hanno rilevato una riduzione del dolore statisticamente significativa o una riduzione del carico analgesico oppioide, mentre il quinto studio è stato ostacolato da un disegno di aumento della dose che ha portato all'astinenza del soggetto dallo studio. a causa di gravi effetti avversi psicotomimetici (10).

La somministrazione topica di ketamina per il controllo del dolore locale è un'ulteriore area di indagine attiva. Uno studio controllato randomizzato ha analizzato l'uso di crema di ketamina all'1%, crema di amitriptilina al 2% e crema combinata di ketamina-amitriptilina per il controllo del dolore neuropatico e ha riscontrato riduzioni dei punteggi del dolore in tutti i gruppi, sebbene non significativamente rispetto al placebo. Le concentrazioni plasmatiche di ketamina sono state misurate in questo studio e variavano da non rilevabili a 30 ng/ml, rispetto a un livello di soglia sierica di 2000 ng/ml per l'induzione di effetti psicoattivi, indicando un potenziale essenzialmente trascurabile di effetti collaterali sistemici inclusi i temuti effetti avversi psicotomimetici (11 ,12). Più in generale, una revisione sistematica di 34 studi sulla ketamina topica per il controllo del dolore, inclusi 13 studi randomizzati controllati in diversi domini tra cui nevralgia post-erpetica, neuropatia diabetica, neuropatia indotta da chemioterapia e dolore pelvico, ha rilevato una riduzione del dolore clinicamente e statisticamente significativa nella stragrande maggioranza dei studi, con zero effetti collaterali sistemici riportati e livelli plasmatici massimi riportati rispettivamente di 33 ng/ml e 20,9 ng/ml per ketamina e norketamina. La risposta al dolore al trattamento sembra essere dose-dipendente, ma anche a concentrazioni fino al 20% di ketamina, l'assorbimento sistemico rimane clinicamente insignificante (13).

Di particolare rilievo, la soluzione topica di ketamina è stata utilizzata in due studi randomizzati controllati per il controllo del dolore post-tonsillectomia nei pazienti pediatrici. Uno studio ha confrontato il 5% di ketamina somministrata nelle fosse tonsillari con tamponi imbevuti con un braccio di tramadolo e un placebo e ha riscontrato miglioramenti statisticamente significativi del dolore con entrambi gli interventi, senza che nessuno dei due abbia ottenuto risultati migliori dell'altro. L'altro studio ha randomizzato i pazienti a spray di ketamina all'1%, spray di morfina, spray di lidocaina o normale spray salino. La lidocaina ha sovraperformato gli altri gruppi a 20 minuti dopo la somministrazione, ma la ketamina e la morfina erano ugualmente superiori a 60 minuti dopo la somministrazione. Nessuno studio ha riportato effetti avversi sistemici o di altro tipo (14, 15).

In ambito oncologico, lo studio controllato randomizzato NCCTG N06CA ha determinato che un regime topico di ketamina, baclofene e amitriptilina per i pazienti con neuropatia periferica associata a chemioterapia ha riscontrato un miglioramento statisticamente significativo della neuropatia motoria e una tendenza al miglioramento della neuropatia sensoriale dopo quattro settimane di trattamento rispetto al placebo, senza effetti collaterali psicoattivi e un profilo di effetti collaterali complessivo equivalente al placebo (16). Uno studio di fase I di ketamina topica, amitriptilina e lidocaina per la dermatite da radiazioni ha rilevato un miglioramento a lungo termine del dolore e di altri endpoint dermatologici (17). Un caso di studio pubblicato descrive un paziente di 32 anni con cancro della lingua orale sottoposto a radioterapia adiuvante a 66 Gy che presentava un forte dolore episodico intenso nonostante interventi aggressivi tra cui fentanil transdermico, ossicodone/acetaminofene, sospensione di morfina (che paradossalmente esacerbava il dolore), "collutorio magico, " idromorfone e sucralfato. La paziente è stata trattata con collutorio alla ketamina a una concentrazione di 20 mg/5 ml, ha sperimentato un significativo sollievo dal dolore entro pochi minuti dalla somministrazione, ha continuato a usare regolarmente il collutorio alla ketamina e ha continuato ad avere un miglioramento sintomatico profondo e duraturo che ha consentito inoltre il suo recupero nutrizionale (18).

Al momento della stesura di questo documento, uno studio di fase II ha studiato l'orofaringe topico (ad es. collutorio) somministrazione di ketamina nel contesto di mucosite orale associata a chemioterapia di grado 3 o 4. Tale studio ha riscontrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi del dolore riferiti dal paziente sia a riposo che durante la deglutizione a più intervalli di tempo dopo la somministrazione di ketamina, un miglioramento statisticamente significativo nella qualità del sonno riferita dal paziente e una tendenza non statisticamente significativa verso la riduzione del carico analgesico oppioide mediano per il quale lo studio era probabilmente sottodimensionato (19).

Uno studio controllato randomizzato registrato da NCT sta studiando l'efficacia analgesica del collutorio alla ketamina in aggiunta agli anestetici topici rispetto al placebo in una popolazione di 19 pazienti sottoposti a radioterapia della testa e del collo o chemioradioterapia. Questo studio non ha ancora riportato risultati (20).

Un altro studio controllato randomizzato pubblicato di recente ha studiato l'efficacia del collutorio alla ketamina per la mucosite orale associata alla chemioterapia nella popolazione pediatrica in termini di impatto analgesico e necessità di analgesici di soccorso. È stata somministrata solo una singola dose di ketamina e i suoi effetti sono stati monitorati solo per diverse ore. Sebbene siano state osservate differenze nei gruppi ketamina e placebo, non hanno raggiunto le soglie di significatività (21).

I due precedenti RCT sul collutorio alla ketamina sono limitati dalla dimensione del campione, catturando solo i risultati dell'analgesia nel primo caso e dalla somministrazione di una singola dose con un follow-up transitorio nel secondo caso. Tuttavia, testimoniano il potenziale valore terapeutico del collutorio alla ketamina per i malati di cancro e un profilo di sicurezza sufficientemente favorevole per considerarne l'uso nei bambini.

La tesi dei ricercatori è che i dati di base e clinici di cui sopra, e la chiara necessità clinica di un migliore controllo della tossicità associata alla terapia antineoplastica del cancro della testa e del collo, giustificano uno studio prospettico che indaghi sull'uso della ketamina per il controllo della tossicità nella testa e nel collo pazienti affetti da cancro al collo e il relativo impatto sul controllo del dolore, sul carico di analgesici oppioidi, sulla qualità funzionale della metrica della vita e sul completamento programmato della terapia curativa come prescritto. I ricercatori mirano a studiare l'intervento della ketamina nel contesto della radioterapia a intensità modulata con chemioterapia concomitante a base di cisplatino, lo standard di cura e il regime curativo attuale più intensivo per il trattamento definitivo del cancro della testa e del collo. La terapia adiuvante può anche essere un'indicazione appropriata per l'intervento con ketamina, ma i casi adiuvanti sono esclusi dal presente studio sulla base del fatto che il recupero e le complicanze postoperatorie introducono potenziali fattori di confusione imprevedibili in una popolazione di studio relativamente piccola.

L'agente in studio è una preparazione per collutorio di ketamina cloridrato 20 mg/5 ml in sospensione NovaFilm con agente aromatizzante OraSweet, che verrà somministrato tramite la tecnica del colpo e dello sputo. I soggetti verranno istruiti sulla corretta somministrazione prima della prima dose e saranno osservati in clinica per 1 ora dopo la somministrazione iniziale per il monitoraggio degli eventi avversi. I soggetti autoamministreranno quindi il farmaco su base QID. Registreranno la loro autosomministrazione (compreso il tempo di somministrazione) in un registro cartaceo dei farmaci incluso tra i materiali di studio loro distribuiti. Saranno incoraggiati a distribuire la somministrazione del farmaco nel modo più uniforme possibile durante il giorno. Per raggiungere questo intervallo di somministrazione, saranno incoraggiati a somministrare il farmaco a colazione, pranzo, cena e ancora una volta prima di coricarsi. Saranno inoltre istruiti sul fatto che la perfetta uniformità del programma di dosaggio non è strettamente necessaria e che la tempistica della somministrazione del farmaco durante i pasti non è consigliata a causa della necessità medica di co-somministrare il farmaco con il cibo, ma piuttosto per aiutare a rispettare il QID calendario della somministrazione. Ai partecipanti verranno fornite istruzioni scritte per l'autogestione dell'IP e le informazioni di contatto del sito in caso di domande.