Effekt af intermitterende hypoxi på iskæmi-reperfusionsskade hos raske individer

Iskæmisk hjertesygdom repræsenterer den mest almindelige form for kardiovaskulær sygdom og hovedårsagen til dødelighed i USA. Iskæmisk hjertesygdom stammer fra en utilstrækkelig blodforsyning til kranspulsårerne. Mens øjeblikkelig reperfusion af vævene repræsenterer førstelinjebehandlingen af ​​iskæmi, forårsager genoprettelse af blodgennemstrømningen yderligere skade på endotelcellerne, der beklæder blodkarrene. Faktisk forekommer alvorlig endoteldysfunktion paradoksalt nok i den indledende periode med reperfusion, delvist på grund af oxidativt stress forårsaget af et udbrud af dannelse af reaktive oxygenarter og en reduktion i nitrogenoxidbiotilgængelighed. Iskæmi-reperfusionsskade repræsenterer endotelskader forårsaget af de kombinerede virkninger af iskæmi og reperfusion. Myokardieiskæmi-reperfusionsskade inducerer koronar endotel dysfunktion, hvilket igen fremmer myokardieinfarkt. Interventioner designet til at dæmpe effekten af ​​iskæmi-reperfusionsskade er således påtrængende nødvendige for at forhindre myokardieskade hos patienter med iskæmisk hjertesygdom.

Endotelfunktionen af ​​brachialisarterien korrelerer stærkt med koronararterie-endotelfunktionen. Følgelig kan målinger af brachial arteriefunktion, såsom flowmedieret dilatation, fungere som et surrogat af koronararterie-endotelfunktionen. Flow-medieret udvidelse, en indikator for nitrogenoxid-afhængig endotelfunktion, repræsenterer udvidelsen af ​​brachialisarterien efter stigninger i blodgennemstrømning og forskydningsspænding induceret af en forbigående periode med iskæmi. En standardmodel for iskæmi-reperfusionsskade består i at lukke blodstrømmen til armen i en periode på 20 minutter. Denne forlængede underarmsokklusion forårsager en reduktion i flowmedieret udvidelse i området fra 30 til 50 % i mindst 30 minutter efter reperfusion hos unge individer.

Lokal iskæmisk prækonditionering giver beskyttelse mod iskæmi-reperfusionsskade. Iskæmisk prækonditionering består i at udsætte et individ for gentagne korte perioder med iskæmi, induceret ved at puste en manchet på overarmen, før en iskæmi-reperfusionsskade. Iskæmisk prækonditionering (3 cyklusser af 5-minutters iskæmi efterfulgt af 5 minutters reperfusion) anvendt umiddelbart før iskæmi-reperfusionsskade forhindrer reduktionen i flowmedieret dilatation hos raske individer, hvilket tyder på, at iskæmisk prækonditionering kunne være beskyttende hos patienter med akut iskæmi, der er ved at gennemgå terapeutisk reperfusion. Beskyttelsen ved iskæmisk prækonditionering ser ud til at afhænge af aktiveringen af ​​adenosintrifosfatfølsom kaliumkanal. Derfor dæmper iskæmisk prækonditionering den svækkede endotelafhængige dilatation fra efterfølgende, forlænget iskæmi-reperfusionsskade hos mennesker.

Intermitterende hypoxi repræsenterer en potentiel systemisk strategi til at forhindre reduktionen i flowmedieret dilatation efter iskæmi-reperfusionsskade. Intermitterende indånding af mildt hypoxisk luft stimulerer en endotelafhængig udvidelse og forhindrer endoteldysfunktion gennem produktion af reaktive oxygenarter og en stigning i nitrogenoxidbiotilgængelighed. Korte perioder med intermitterende hypoxi i dyremodeller inducerer iskæmisk prækonditionering og beskytter hjertet mod efterfølgende infarkt. Faktisk beskyttede intermitterende hypoxikonditionering bestående af 5-8 cyklusser/dag i 5-10 minutter/cyklus ved en brøkdel af indåndet oxygen på 9,5-10 % afbrudt med 4 min normoksi over en periode på 20 dage den endotelafhængige udvidelse af koronar. og systemiske arterier hos rotter gennem aktivering af frie radikaler. Desuden reducerede intermitterende hypoxi bestående af 5 cyklusser af 6 minutters hypoxi ved en iltkoncentration på 6 % afbrudt med 6 minutters eksponering for rumluft over 1 time signifikant infarktstørrelsen i hjerter fra mus, når den blev udført 24 timer før iskæmi-reperfusionsskade i forbindelse med hypoxi-inducerbar faktorekspression. Intermitterende hypoxi kan derfor inducere beskyttelse via en systemisk respons, der repræsenterer en særskilt mekanisme fra den lokale beskyttende respons induceret af kort iskæmisk prækonditionering.

Sund aldring resulterer i et større fald i flow-medieret udvidelse efter blodgennemstrømningsokklusion. Faktisk blev der observeret fald i flowmedieret udvidelse i området fra 50 til 68% hos midaldrende mænd på grund af yderligere oxidativ stress og reduceret nitrogenoxidbiotilgængelighed. Mens iskæmisk prækonditionering forhindrede faldet i flowmedieret dilatation hos unge raske individer, blev den forebyggende effekt af iskæmisk prækonditionering mod iskæmi-reperfusionsskade afskaffet hos ældre individer. Imidlertid svækkede iskæmisk prækonditionering signifikant faldet i flowmedieret dilatation hos ældre patienter med aterosklerose.