Effetto dell'ipossia intermittente sulla lesione da ischemia-riperfusione in individui sani

La cardiopatia ischemica rappresenta la forma più comune di malattia cardiovascolare e la principale causa di mortalità negli Stati Uniti. La cardiopatia ischemica origina da un inadeguato afflusso di sangue alle arterie coronarie. Mentre la riperfusione immediata dei tessuti rappresenta il trattamento di prima linea per l'ischemia, il ripristino del flusso sanguigno provoca ulteriori danni alle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni. In effetti, una grave disfunzione endoteliale si verifica paradossalmente durante il periodo iniziale di riperfusione, in parte a causa dello stress ossidativo causato da un'esplosione di formazione di specie reattive dell'ossigeno e da una riduzione della biodisponibilità dell'ossido nitrico. Il danno da ischemia-riperfusione rappresenta il danno endoteliale causato dagli effetti combinati di ischemia e riperfusione. Il danno da ischemia-riperfusione miocardica induce disfunzione endoteliale coronarica, che a sua volta promuove l'infarto del miocardio. Pertanto, sono urgentemente necessari interventi progettati per attenuare l'effetto del danno da ischemia-riperfusione per prevenire il danno miocardico nei pazienti con cardiopatia ischemica.

La funzione endoteliale dell'arteria brachiale è fortemente correlata con la funzione endoteliale dell'arteria coronaria. Di conseguenza, le misure della funzione dell'arteria brachiale come la dilatazione mediata dal flusso possono agire come un surrogato della funzione endoteliale dell'arteria coronaria. La dilatazione flusso-mediata, un indicatore della funzione endoteliale dipendente dall'ossido nitrico, rappresenta la dilatazione dell'arteria brachiale in seguito all'aumento del flusso sanguigno e dello sforzo di taglio indotto da un periodo transitorio di ischemia. Un modello standard di lesione da ischemia-riperfusione consiste nell'occlusione del flusso sanguigno al braccio per un periodo di 20 minuti. Questa occlusione prolungata dell'avambraccio provoca una riduzione della dilatazione flusso-mediata che va dal 30 al 50% per almeno 30 minuti dopo la riperfusione nei soggetti giovani.

Il precondizionamento ischemico locale offre protezione contro il danno da ischemia-riperfusione. Il precondizionamento ischemico consiste nell'esporre un individuo a brevi periodi ripetuti di ischemia, indotti gonfiando un bracciale sulla parte superiore del braccio, prima di una lesione da ischemia-riperfusione. Il precondizionamento ischemico (3 cicli di ischemia di 5 minuti seguiti da 5 minuti di riperfusione) applicato immediatamente prima del danno da ischemia-riperfusione previene la riduzione della dilatazione flusso-mediata in soggetti sani, suggerendo che il precondizionamento ischemico potrebbe essere protettivo nei pazienti con ischemia acuta in procinto di sottoposti a riperfusione terapeutica. La protezione fornita dal precondizionamento ischemico sembra dipendere dall'attivazione del canale del potassio sensibile all'adenosina trifosfato. Pertanto, il precondizionamento ischemico attenua la dilatazione dipendente dall'endotelio compromessa dalla successiva, prolungata lesione da ischemia-riperfusione nell'uomo.

L'ipossia intermittente rappresenta una potenziale strategia sistemica per prevenire la riduzione della dilatazione flusso-mediata in seguito a danno da ischemia-riperfusione. La respirazione intermittente di aria leggermente ipossica stimola una dilatazione endotelio-dipendente e previene la disfunzione endoteliale attraverso la produzione di specie reattive dell'ossigeno e un aumento della biodisponibilità dell'ossido nitrico. Brevi periodi di ipossia intermittente nei modelli animali inducono il precondizionamento ischemico e proteggono il cuore dal successivo infarto. Infatti, il condizionamento intermittente dell'ipossia costituito da 5-8 cicli/die per 5-10 min/ciclo a una frazione di ossigeno inspirato del 9,5-10% intervallati da 4 min di normossia per un periodo di 20 giorni ha protetto la dilatazione endotelio-dipendente delle coronarie e le arterie sistemiche nei ratti attraverso l'attivazione dei processi dei radicali liberi. Inoltre, l'ipossia intermittente costituita da 5 cicli di 6 minuti di ipossia a una concentrazione di ossigeno del 6% intervallati da 6 minuti di esposizione all'aria ambiente per 1 ora ha ridotto significativamente le dimensioni dell'infarto nei cuori dei topi se eseguita 24 ore prima della lesione da ischemia-riperfusione , in associazione con l'espressione del fattore inducibile dall'ipossia. L'ipossia intermittente può quindi indurre protezione attraverso una risposta sistemica che rappresenta un meccanismo distinto dalla risposta protettiva locale indotta da un breve precondizionamento ischemico.

L'invecchiamento sano si traduce in una maggiore diminuzione della dilatazione flusso-mediata dopo l'occlusione del flusso sanguigno. Infatti, negli uomini di mezza età sono state osservate diminuzioni della dilatazione flusso-mediata comprese tra il 50 e il 68%, a causa dell'ulteriore stress ossidativo e della ridotta biodisponibilità dell'ossido nitrico. Mentre il precondizionamento ischemico ha impedito la diminuzione della dilatazione flusso-mediata nei giovani individui sani, l'effetto preventivo del precondizionamento ischemico contro il danno da ischemia-riperfusione è stato abolito negli individui più anziani. Tuttavia, il precondizionamento ischemico ha attenuato significativamente la diminuzione della dilatazione flusso-mediata nei pazienti anziani con aterosclerosi.