Efeito da hipóxia intermitente na lesão de isquemia-reperfusão em indivíduos saudáveis

A doença cardíaca isquêmica representa a forma mais comum de doença cardiovascular e a principal causa de mortalidade nos Estados Unidos. A doença isquêmica do coração se origina de um suprimento inadequado de sangue para as artérias coronárias. Embora a reperfusão imediata dos tecidos represente o tratamento de primeira linha para a isquemia, a restauração do fluxo sanguíneo causa danos adicionais às células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos. De fato, a disfunção endotelial grave ocorre paradoxalmente durante o período inicial de reperfusão, em parte devido ao estresse oxidativo causado por uma explosão de formação de espécies reativas de oxigênio e uma redução na biodisponibilidade de óxido nítrico. A lesão de isquemia-reperfusão representa o dano endotelial causado pelos efeitos combinados de isquemia e reperfusão. A lesão de isquemia-reperfusão miocárdica induz disfunção endotelial coronariana, que por sua vez promove infarto do miocárdio. Assim, intervenções destinadas a atenuar o efeito da lesão de isquemia-reperfusão são urgentemente necessárias para prevenir lesões miocárdicas em pacientes com cardiopatia isquêmica.

A função endotelial da artéria braquial está fortemente correlacionada com a função endotelial da artéria coronária. Consequentemente, medidas da função da artéria braquial, como dilatação mediada por fluxo, podem atuar como substitutos da função endotelial da artéria coronária. A dilatação mediada por fluxo, um indicador da função endotelial dependente de óxido nítrico, representa a dilatação da artéria braquial após aumentos no fluxo sanguíneo e estresse de cisalhamento induzidos por um período transitório de isquemia. Um modelo padrão de lesão de isquemia-reperfusão consiste na oclusão do fluxo sanguíneo para o braço por um período de 20 minutos. Essa oclusão prolongada do antebraço causa uma redução na dilatação mediada por fluxo variando de 30 a 50% por pelo menos 30 minutos após a reperfusão em indivíduos jovens.

O pré-condicionamento isquêmico local oferece proteção contra lesão de isquemia-reperfusão. O pré-condicionamento isquêmico consiste em expor um indivíduo a breves períodos repetidos de isquemia, induzida pela inflação de um manguito no braço, antes de uma lesão de isquemia-reperfusão. O pré-condicionamento isquêmico (3 ciclos de 5 minutos de isquemia seguidos de 5 minutos de reperfusão) aplicado imediatamente antes da lesão de isquemia-reperfusão previne a redução da dilatação mediada por fluxo em indivíduos saudáveis, sugerindo que o pré-condicionamento isquêmico pode ser protetor em pacientes com isquemia aguda prestes a submetidos a reperfusão terapêutica. A proteção fornecida pelo pré-condicionamento isquêmico parece depender da ativação do canal de potássio sensível ao trifosfato de adenosina. Portanto, o pré-condicionamento isquêmico atenua a dilatação dependente do endotélio prejudicada da lesão subsequente e prolongada de isquemia-reperfusão em humanos.

A hipóxia intermitente representa uma estratégia sistêmica potencial para prevenir a redução da dilatação mediada por fluxo após lesão de isquemia-reperfusão. A respiração intermitente de ar levemente hipóxico estimula uma dilatação dependente do endotélio e previne a disfunção endotelial através da produção de espécies reativas de oxigênio e aumento da biodisponibilidade do óxido nítrico. Períodos curtos de hipóxia intermitente em modelos animais induzem pré-condicionamento isquêmico e protegem o coração de infarto subsequente. De fato, o condicionamento de hipóxia intermitente consistindo de 5-8 ciclos/dia por 5-10 min/ciclo em uma fração inspirada de oxigênio de 9,5-10% intercalado com 4 min de normóxia durante um período de 20 dias protegeu a dilatação dependente do endotélio das artérias coronárias e artérias sistêmicas em ratos através da ativação de processos de radicais livres. Além disso, a hipóxia intermitente consistindo em 5 ciclos de 6 minutos de hipóxia a uma concentração de oxigênio de 6% intercalada com 6 minutos de exposição ao ar ambiente durante 1 hora reduziu significativamente o tamanho do infarto em corações de camundongos quando realizada 24 horas antes da lesão de isquemia-reperfusão , em associação com a expressão do fator induzível por hipóxia. A hipóxia intermitente pode, portanto, induzir proteção por meio de uma resposta sistêmica, representando um mecanismo distinto da resposta protetora local induzida por breve pré-condicionamento isquêmico.

O envelhecimento saudável resulta em uma maior diminuição na dilatação mediada pelo fluxo após a oclusão do fluxo sanguíneo. De fato, foram observadas reduções na dilatação mediada por fluxo variando de 50 a 68% em homens de meia-idade, devido ao estresse oxidativo adicional e à redução da biodisponibilidade do óxido nítrico. Enquanto o pré-condicionamento isquêmico impediu a diminuição da dilatação mediada por fluxo em indivíduos jovens saudáveis, o efeito preventivo do pré-condicionamento isquêmico contra a lesão de isquemia-reperfusão foi abolido em indivíduos mais velhos. No entanto, o pré-condicionamento isquêmico atenuou significativamente a diminuição da dilatação mediada por fluxo em pacientes idosos com aterosclerose.