Evaluering af effekten af ​​Fomepizol til behandling af overdosering af acetaminophen

Acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol, paracetamol) er et almindeligt anvendt smertestillende og febernedsættende middel. Den maksimalt anbefalede terapeutiske dosis på 4 g pr. dag er sikker og tolereres godt. Utilsigtede og tilsigtede overdoser forekommer og kan forårsage alvorlig hepatotoksicitet. Acetaminophen-overdosis er den mest almindelige årsag til lægemiddelinduceret akut leversvigt (ALF) i USA, der tegner sig for 46% af alle tilfælde, hvilket resulterer i omkring 300-500 dødsfald årligt. Dette er et vedvarende sundhedsproblem, fordi acetaminophen er almindeligt tilgængeligt på det amerikanske marked. Acetaminophen overdosis kan inducere akut leversvigt ved en proces, der involverer to processer: oxidativ metabolisme og forstærkning af oxidant stress.

Oxidativ metabolisme: Ved terapeutiske doser metaboliseres 95 % af APAP via glukuronidering og sulfatering i leveren og elimineres fra kroppen uden resulterende toksicitet. Ud over disse veje metaboliseres ca. 5 % af en acetaminophendosis af cytochrom P450-enzymer (hovedsageligt CYP2E1), hvilket resulterer i dannelsen af ​​en meget reaktiv metabolit, N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI). Under passende brug af acetaminophen i terapeutiske doser afgiftes den lille mængde af produceret NAPQI let af intracellulær glutathion. Efter en overdosis acetaminophen oxideres en meget større mængde acetaminophen af ​​CYP2E1, hvilket resulterer i forhøjede mængder af NAPQI. Når mængden af ​​genereret NAPQI overstiger hepatiske glutathionlagre, binder NAPQI til cellulære og mitokondrielle proteiner, hvilket forårsager dysfunktion. Denne kaskade kan amplificeres gennem andre mediatorer, der fører til DNA-skade og hepatocytdød.

Amplifikation af oxidantstress: Efter NAPQI-dannelse resulterer c-Jun N-terminal kinase (JNK) aktivering i cellens cytosol og dens mitokondrielle translokation i induktionen af ​​mitokondriemembranovergangsporen. Dette udløser i sidste ende en molekylær kaskade, der forårsager amplifikation af mitokondriel oxidant-stress, nuklear DNA-fragmentering og levercelledød.

Acetylcystein er det eneste FDA-godkendte lægemiddel indiceret til klinisk brug ved overdosis af acetaminophen. Det er yderst effektivt, når patienter søger læge inden for 8 timer efter akut enkelt indtagelse. Hyppigheden og sværhedsgraden af ​​klinisk vigtig leverskade efter akut indtagelse af acetaminophen stiger, når acetylcystein startes over 8 timer efter indtagelse. Mange patienter søger dog læge senere, når acetylcystein har reduceret virkning, og dermed risikerer nogle patienter at udvikle hepatotoksicitet, fulminant leversvigt og død på trods af acetylcysteinbehandling. Selvom det ikke er en hyppig forekomst, er virkningerne ødelæggende for patienten og deres familie. Acetylcystein virker ved at genopbygge reduceret glutathion, men det adresserer kun den oxidative fase af acetaminophen-toksicitet. En ny terapeutisk interventionsstrategi er nødvendig til behandling af acetaminophen-induceret hepatotoksicitet hos disse patienter med højere risiko.

Fomepizol (4-methylpyrazol) er en FDA godkendt medicin til behandling af patienter med giftig alkoholforgiftning ved at blokere aktiviteten af ​​alkoholdehydrogenase. Fomepizol har dog andre virkninger. I dyremodeller af acetaminophenforgiftning har fomepizol vist sig at hæmme begge faser af acetaminophen-induceret leverskade: oxidativ metabolisme og amplifikation af skade gennem JNK og andre mediatorer. Også hæmning af JNK-aktivering og dens resulterende mitokondrielle translokation og amplifikation af mitokondriel oxidant-stress har vist sig at forhindre akut leverskade i dyreforsøg. Derfor ser fomepizol ud til at virke på to måder: beskyttelse tidligt i forløbet ved at forhindre den oxidative metabolisme af acetaminophen til NAPQI gennem hæmning af CYP2E1. Derudover er det vigtigt at bemærke, at det virker beskyttende sent i det kliniske forløb, efter at NAPQI er blevet dannet ved at hæmme JNK-aktivering og forhindre celledød.

Forskerne foreslår fomepizol som en supplerende terapi til acetylcystein, fordi det tilføjer to yderligere virkningsmekanismer, er blevet undersøgt i passende dyremodeller, og off-label brug hos mennesker er lovende. Acetylcystein forbedrer redoxmiljøet i cellen ved at fremme regenereringen af ​​reduceret glutathion (GSH). Fomepizol komplementerer denne mekanisme ved at reducere metabolismen af ​​acetaminophen til NAPQI, og derved i høj grad reducere den indledende stimulus til skade. Derudover reducerer det aktiveringen af ​​JNK, hvilket reducerer forstærkningen af ​​den skade, der initieres af NAPQI. Fomepizolbehandling forventes at have betydelig værdi hos patienter, som har øget risiko for leverskade på trods af behandling med acetylcystein. I dag opstår næsten alle dødsfald fra acetaminophen fra denne gruppe.

Et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) blev valgt som den stærkeste type forsøg til at vurdere effekten af ​​Fomepizol. Efterforskerne kunne potentielt have brugt en enkeltarmsundersøgelse og brugt historiske kontroller. Udviklingen af ​​acetaminophenbehandling i de senere år samt den stigende forekomst af patienter med gentagne supraterapeutiske indtagelser (RSTI) indikerer dog, at det er at foretrække at have en samtidig sammenligningsgruppe.

En inaktiv kontrol blev valgt, fordi den nuværende behandling af acetaminophenforgiftning er velkarakteriseret, og der ikke er andre plausible modgifte til rådighed end acetylcystein til at tilvejebringe en aktiv komparator.

Efterforskerne har inkluderet både akutte og gentagne ("kroniske") mønstre af acetaminophen-indtagelse af flere årsager. Hovedårsagen er, at den kliniske realitet af acetaminophenforgiftning er, at mange patienter ikke nøjagtigt rapporterer mønsteret eller mængden af ​​deres indtagelse. En prospektiv vurdering af klinikerens tillid til acetaminophen-dosis eller tidspunktet for sidste indtagelse viste, at læger kun var sikre på historien i 16,7 % af tilfældene, der involverede akut indtagelse af acetaminophen, og 0 % af tilfældene, der involverede kronisk overdosis. (24) Indtagelse af acetaminophen kombineres ofte med andre midler såsom alkohol, og derfor er deres erindring om begivenheder ofte unøjagtig. Ofte er en patient, der hævder, at de tog en enkelt akut indtagelse, unøjagtig. De kan se deres indtagelse som akut, men indtog faktisk tabletterne over mange timer. Andre tager en akut indtagelse på baggrund af overforbrug af acetaminophen. Atter andre tager gentagne gange supraterapeutiske doser i flere dage. Det ville være umuligt at analysere disse patienter til indskrivning, fordi selv en detaljeret historie ville give utallige og ofte unøjagtige oplysninger.

Heldigvis tyder den publicerede medicinske litteratur og vores egen erfaring med off-label brug af acetylcystein på, at fomepizols virkningsmekanisme bør være effektiv i alle indtagelsesmønstre. Der er dog et scenarie, hvor fomepizol (eller en hvilken som helst behandling) vil være ineffektiv - patienter, hvis skade er nået så langt, at kun levertransplantation giver håb. Derfor planlægger efterforskerne at udelukke gruppen af ​​patienter, der har fremskreden skade, som sandsynligvis ikke vil reagere på behandlingen.

Hver patient vil modtage acetylcysteinbehandling under hele deres indlæggelse. Kliniske toksikologer i USA bruger en relativt almindelig definition af, hvornår behandlingen skal stoppes hver 12. time efter påbegyndelse af acetylcystein. Infusion af acetylcystein afsluttes, når alle følgende betingelser ("Stopningsregel" er opfyldt):

1. patientens serum acetaminophen er blevet upåviselig (mindre end 10 mg/L),
2. peak-serum ASAT ELLER ALAT er begge faldet, mens den ene (enten ASAT eller ALAT) er faldet med mindst 50 %,
3. INR er under 2,0, og
4. patienten har det klinisk godt.

Både acetylcystein og studielægemidlet vil blive afsluttet, når dette kriterium er opfyldt. Studielægemidlet vil blive afsluttet efter 5 dage (120 timer) efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.