Bewertung der Wirksamkeit von Fomepizol bei der Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung

Acetaminophen (N-Acetyl-p-aminophenol, Paracetamol) ist ein häufig verwendetes Analgetikum und Antipyretikum. Die maximal empfohlene therapeutische Dosis von 4 g pro Tag ist sicher und wird gut vertragen. Unbeabsichtigte und absichtliche Überdosierungen treten auf und können schwere Hepatotoxizität verursachen. Paracetamol-Überdosierung ist die häufigste Ursache für arzneimittelinduziertes akutes Leberversagen (ALF) in den USA und macht 46 % aller Fälle aus, was zu etwa 300-500 Todesfällen pro Jahr führt. Dies ist ein anhaltendes Gesundheitsproblem, da Paracetamol auf dem US-Markt weit verbreitet ist. Eine Paracetamol-Überdosierung kann durch einen Prozess, der zwei Prozesse umfasst, ein akutes Leberversagen hervorrufen: oxidativer Metabolismus und Verstärkung von oxidativem Stress.

Oxidativer Metabolismus: Bei therapeutischen Dosen werden 95 % von APAP über Glucuronidierung und Sulfatierung in der Leber metabolisiert und ohne resultierende Toxizität aus dem Körper ausgeschieden. Zusätzlich zu diesen Stoffwechselwegen werden etwa 5 % einer Paracetamol-Dosis durch Cytochrom-P450-Enzyme (hauptsächlich CYP2E1) metabolisiert, was zur Bildung eines hochreaktiven Metaboliten, N-Acetyl-p-benzochinon-imin (NAPQI), führt. Bei angemessener Anwendung von Paracetamol in therapeutischen Dosen wird die geringe Menge an produziertem NAPQI leicht durch intrazelluläres Glutathion entgiftet. Nach einer Paracetamol-Überdosis wird eine viel größere Menge Paracetamol durch CYP2E1 oxidiert, was zu erhöhten Mengen an NAPQI führt. Wenn die erzeugte NAPQI-Menge die hepatischen Glutathionspeicher übersteigt, bindet NAPQI an zelluläre und mitochondriale Proteine ​​und verursacht eine Funktionsstörung. Diese Kaskade kann durch andere Mediatoren verstärkt werden, was zu DNA-Schäden und Hepatozytentod führt.

Verstärkung von oxidativem Stress: Nach der NAPQI-Bildung führt die Aktivierung der c-Jun N-terminalen Kinase (JNK) im Cytosol der Zelle und ihre mitochondriale Translokation zur Induktion der mitochondrialen Membranübergangspore. Dies löst letztendlich eine molekulare Kaskade aus, die eine Verstärkung des mitochondrialen oxidativen Stresses, eine Fragmentierung der nuklearen DNA und den Tod von Leberzellen verursacht.

Acetylcystein ist das einzige von der FDA zugelassene Medikament, das für den klinischen Einsatz bei Paracetamol-Überdosierung indiziert ist. Es ist hochwirksam, wenn Patienten innerhalb von 8 Stunden nach akuter einmaliger Einnahme einen Arzt aufsuchen. Die Inzidenz und der Schweregrad klinisch bedeutsamer Leberschäden nach akuter Einnahme von Paracetamol nehmen zu, wenn die Behandlung mit Acetylcystein über 8 Stunden nach der Einnahme begonnen wird. Viele Patienten suchen jedoch später einen Arzt auf, wenn Acetylcystein seine Wirksamkeit verringert hat, wodurch einige Patienten trotz Acetylcystein-Therapie dem Risiko ausgesetzt sind, eine Hepatotoxizität, ein fulminantes Leberversagen und den Tod zu entwickeln. Obwohl dies nicht häufig vorkommt, sind die Auswirkungen für den Patienten und seine Familie verheerend. Acetylcystein wirkt, indem es reduziertes Glutathion wieder auffüllt, aber es spricht nur die oxidative Phase der Paracetamol-Toxizität an. Eine neuartige therapeutische Interventionsstrategie wird für die Behandlung von Paracetamol-induzierter Hepatotoxizität bei diesen Hochrisikopatienten benötigt.

Fomepizol (4-Methylpyrazol) ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Patienten mit toxischer Alkoholvergiftung, indem es die Aktivität der Alkoholdehydrogenase blockiert. Fomepizol hat jedoch andere Wirkungen. In Tiermodellen zur Paracetamol-Vergiftung wurde gezeigt, dass Fomepizol beide Phasen der Paracetamol-induzierten Leberschädigung hemmt: den oxidativen Metabolismus und die Verstärkung der Schädigung durch JNK und andere Mediatoren. Außerdem wurde in Tierversuchen gezeigt, dass die Hemmung der JNK-Aktivierung und der daraus resultierenden mitochondrialen Translokation und Verstärkung des mitochondrialen oxidativen Stresses eine akute Leberschädigung verhindert. Daher scheint Fomepizol auf zwei Arten zu wirken: Schutz früh im Verlauf durch Verhinderung des oxidativen Metabolismus von Paracetamol zu NAPQI durch Hemmung von CYP2E1. Darüber hinaus ist es wichtig zu beachten, dass es spät im klinischen Verlauf nach der Bildung von NAPQI schützend wirkt, indem es die JNK-Aktivierung hemmt und den Zelltod verhindert.

Die Forscher schlagen Fomepizol als Zusatztherapie zu Acetylcystein vor, da es zwei zusätzliche Wirkmechanismen hinzufügt, in den entsprechenden Tiermodellen untersucht wurde und die Off-Label-Anwendung beim Menschen vielversprechend ist. Acetylcystein verbessert das Redoxmilieu in der Zelle, indem es die Regeneration von reduziertem Glutathion (GSH) fördert. Fomepizol ergänzt diesen Mechanismus, indem es den Metabolismus von Paracetamol zu NAPQI reduziert und dadurch den anfänglichen Verletzungsreiz stark reduziert. Darüber hinaus reduziert es die Aktivierung von JNK, was die Verstärkung der durch NAPQI ausgelösten Verletzung reduziert. Es wird erwartet, dass die Fomepizol-Therapie bei Patienten, bei denen trotz Behandlung mit Acetylcystein ein erhöhtes Risiko für Leberschäden besteht, von erheblichem Nutzen ist. Heute stammen fast alle Todesfälle durch Paracetamol aus dieser Gruppe.

Eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) wurde als stärkste Art von Studie ausgewählt, um die Wirksamkeit von Fomepizol zu beurteilen. Die Forscher hätten möglicherweise eine einarmige Studie und historische Kontrollen verwenden können. Die Entwicklung der Paracetamol-Behandlung in den letzten Jahren sowie die zunehmende Inzidenz von Patienten mit wiederholter supratherapeutischer Einnahme (RSTI) zeigt jedoch, dass es vorzuziehen ist, eine zeitgleiche Vergleichsgruppe zu haben.

Eine inaktive Kontrolle wurde gewählt, da die derzeitige Behandlung von Paracetamol-Vergiftungen gut charakterisiert ist und es außer Acetylcystein keine anderen plausiblen Antidote gibt, die als aktives Vergleichsmittel zur Verfügung stehen.

Die Forscher haben aus mehreren Gründen sowohl akute als auch sich wiederholende ("chronische") Muster der Paracetamol-Einnahme berücksichtigt. Der Hauptgrund dafür ist, dass die klinische Realität einer Paracetamol-Vergiftung darin besteht, dass viele Patienten das Muster oder die Menge ihrer Einnahme nicht genau angeben. Eine prospektive Bewertung des klinischen Vertrauens in die Paracetamol-Dosis oder den Zeitpunkt der letzten Einnahme ergab, dass die Ärzte nur in 16,7 % der Fälle mit akuter Einnahme von Paracetamol und in 0 % der Fälle mit chronischer Überdosierung Vertrauen in die Anamnese hatten. (24) Eine Einnahme von Paracetamol wird oft mit anderen Mitteln wie Alkohol kombiniert, und daher ist ihre Erinnerung an Ereignisse oft ungenau. Oft ist ein Patient, der behauptet, er habe eine einzige akute Einnahme genommen, ungenau. Sie sehen ihre Einnahme möglicherweise als akut an, haben die Tabletten aber tatsächlich über viele Stunden eingenommen. Andere nehmen eine akute Einnahme vor dem Hintergrund einer Überbeanspruchung des Paracetamols vor. Wieder andere nehmen über mehrere Tage wiederholt supratherapeutische Dosen ein. Es wäre unmöglich, diese Patienten für die Einschreibung zu analysieren, da selbst eine detaillierte Anamnese unzählige und oft ungenaue Informationen liefern würde.

Glücklicherweise deuten die veröffentlichte medizinische Literatur und unsere eigenen Erfahrungen mit der Off-Label-Verwendung von Acetylcystein darauf hin, dass der Wirkmechanismus von Fomepizol bei allen Einnahmemustern wirksam sein sollte. Es gibt jedoch ein Szenario, in dem Fomepizol (oder jede andere Behandlung) unwirksam ist – Patienten, deren Verletzung so weit fortgeschritten ist, dass nur noch eine Lebertransplantation Hoffnung bietet. Daher planen die Prüfärzte, die Patientengruppe mit fortgeschrittener Verletzung auszuschließen, die wahrscheinlich nicht auf die Behandlung anspricht.

Jeder Patient erhält während seines gesamten Krankenhausaufenthalts eine Behandlung mit Acetylcystein. Klinische Toxikologen in den USA verwenden eine relativ übliche Definition, wann die Behandlung alle 12 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Acetylcystein beendet werden sollte. Die Infusion von Acetylcystein wird beendet, wenn alle folgenden Bedingungen („Abbruchregel“) erfüllt sind:

1. das Paracetamol im Serum des Patienten nicht mehr nachweisbar ist (weniger als 10 mg/l),
2. Spitzen-Serum-AST ODER ALT sind beide gesunken, wobei einer (entweder AST oder ALT) um mindestens 50 % gesunken ist,
3. der INR liegt unter 2,0, und
4. der Patientin geht es klinisch gut.

Sowohl Acetylcystein als auch das Studienmedikament werden abgesetzt, wenn dieses Kriterium erfüllt ist. Das Studienmedikament wird nach 5 Tagen (120 Stunden) nach Beginn des Studienmedikaments beendet.