Utvärdering av effekten av Fomepizol vid behandling av överdosering av paracetamol

Paracetamol (N-acetyl-p-aminofenol, paracetamol) är ett vanligt använt smärtstillande och febernedsättande medel. Den maximala rekommenderade terapeutiska dosen på 4 g per dag är säker och tolereras väl. Oavsiktliga och avsiktliga överdoser förekommer och kan orsaka allvarlig levertoxicitet. Överdosering av paracetamol är den vanligaste orsaken till läkemedelsinducerad akut leversvikt (ALF) i USA, och står för 46 % av alla fall, vilket resulterar i cirka 300-500 dödsfall årligen. Detta är ett ihållande hälsoproblem eftersom acetaminophen är allmänt tillgängligt på den amerikanska marknaden. Acetaminophen överdosering kan inducera akut leversvikt genom en process som involverar två processer: oxidativ metabolism och förstärkning av oxidant stress.

Oxidativ metabolism: Vid terapeutiska doser metaboliseras 95 % av APAP via glukuronidering och sulfatering i levern och elimineras från kroppen utan resulterande toxicitet. Utöver dessa vägar metaboliseras cirka 5 % av en acetaminofendos av cytokrom P450-enzymer (främst CYP2E1), vilket resulterar i bildandet av en mycket reaktiv metabolit, N-acetyl-p-bensokinonimin (NAPQI). Under lämplig användning av paracetamol i terapeutiska doser, avgiftas den lilla mängden NAPQI som produceras lätt av intracellulärt glutation. Efter en överdos av paracetamol oxideras en mycket större mängd paracetamol av CYP2E1 vilket resulterar i förhöjda mängder NAPQI. När mängden genererad NAPQI överstiger glutationlagren i levern, binder NAPQI till cellulära och mitokondriella proteiner vilket orsakar dysfunktion. Denna kaskad kan amplifieras genom andra mediatorer som leder till DNA-skada och hepatocytdöd.

Amplifiering av oxidant stress: Efter NAPQI-bildning, c-Jun N-terminal kinas (JNK) aktivering i cytosolen av cellen och dess mitokondriella translokation resulterar i induktion av mitokondriella membranövergång poren. Detta utlöser slutligen en molekylär kaskad som orsakar amplifiering av mitokondriell oxidant stress, nukleär DNA-fragmentering och levercellsdöd.

Acetylcystein är det enda FDA-godkända läkemedlet som är indicerat för klinisk användning vid överdosering av paracetamol. Det är mycket effektivt när patienter söker läkarvård inom 8 timmar efter akut enstaka intag. Incidensen och svårighetsgraden av kliniskt viktiga leverskador efter akut intag av paracetamol ökar när acetylcystein påbörjas mer än 8 timmar efter intag. Många patienter söker emellertid läkarvård senare, när acetylcystein har minskad effekt, vilket innebär att vissa patienter riskerar att utveckla levertoxicitet, fulminant leversvikt och död trots acetylcysteinbehandling. Även om det inte förekommer ofta, är effekterna förödande för patienten och deras familj. Acetylcystein verkar genom att fylla på reducerat glutation, men det tar bara upp den oxidativa fasen av acetaminofentoxicitet. En ny terapeutisk interventionsstrategi behövs för behandling av acetaminofeninducerad levertoxicitet hos dessa patienter med högre risk.

Fomepizol (4-metylpyrazol) är ett FDA-godkänt läkemedel för behandling av patienter med giftig alkoholförgiftning genom att blockera aktiviteten av alkoholdehydrogenas. Fomepizol har dock andra effekter. I djurmodeller av acetaminofenförgiftning har fomepizol visats hämma båda faserna av acetaminofeninducerad leverskada: oxidativ metabolism och amplifiering av skada genom JNK och andra mediatorer. Även hämning av JNK-aktivering och dess resulterande mitokondriella translokation och amplifiering av mitokondriell oxidant stress har visat sig förhindra akut leverskada i djurstudier. Därför verkar fomepizol fungera på två sätt: skydd tidigt i förloppet genom att förhindra den oxidativa metabolismen av paracetamol till NAPQI genom hämning av CYP2E1. Dessutom är det viktigt att notera att det verkar skyddande sent i det kliniska förloppet efter att NAPQI har bildats genom att hämma JNK-aktivering och förhindra celldöd.

Utredarna föreslår fomepizol som en tilläggsterapi till acetylcystein eftersom det lägger till två ytterligare verkningsmekanismer, har studerats i lämpliga djurmodeller och off-label användning hos människor är lovande. Acetylcystein förbättrar redoxmiljön i cellen genom att främja regenereringen av reducerat glutation (GSH). Fomepizol kompletterar denna mekanism genom att minska metabolismen av paracetamol till NAPQI, och därigenom kraftigt minska den initiala stimulansen till skada. Dessutom minskar det aktiveringen av JNK, vilket minskar förstärkningen av skadan som initieras av NAPQI. Fomepizolbehandling förväntas ha betydande värde hos patienter som löper ökad risk för leverskada trots behandling med acetylcystein. Idag uppstår nästan alla dödsfall från paracetamol från denna grupp.

En randomiserad kontrollerad studie (RCT) valdes som den starkaste typen av studie för att bedöma effekten av Fomepizol. Utredarna kunde potentiellt ha använt en enarmsstudie och använt historiska kontroller. Utvecklingen av acetaminofenbehandling under de senaste åren samt den ökande förekomsten av patienter med upprepade supraterapeutiska intag (RSTI) indikerar dock att det är att föredra att ha en samtidig jämförelsegrupp.

En inaktiv kontroll valdes eftersom nuvarande behandling av paracetamolförgiftning är välkaraktäriserad och det inte finns några andra rimliga motgift än acetylcystein tillgängliga för att tillhandahålla en aktiv komparator.

Utredarna har inkluderat både akuta och upprepade ("kroniska") mönster av acetaminofenintag av flera skäl. Det främsta skälet är att den kliniska verkligheten av acetaminophenförgiftning är att många patienter inte exakt rapporterar mönstret eller mängden av deras intag. En prospektiv bedömning av läkarens förtroende för acetaminophendosen eller tidpunkten för senaste intag visade att läkare var säkra på historien i endast 16,7 % av fallen som involverade akut intag av acetaminophen och 0 % av fallen som involverade kronisk överdos. (24) Ett intag av paracetamol kombineras ofta med andra medel som alkohol och därför är deras minne av händelser ofta felaktigt. Ofta är en patient som hävdar att de tagit ett enda akut intag felaktig. De kan se sitt intag som akut, men faktiskt intog tabletterna under många timmar. Andra tar ett akut intag på bakgrund av överanvändning av paracetamol. Ytterligare andra tar upprepade gånger supraterapeutiska doser i flera dagar. Det skulle vara omöjligt att analysera dessa patienter för inskrivning eftersom även en detaljerad historia skulle ge otaliga och ofta felaktig information.

Lyckligtvis tyder den publicerade medicinska litteraturen och vår egen erfarenhet av off-label användning av acetylcystein att fomepizols verkningsmekanism bör vara effektiv i alla mönster av intag. Det finns dock ett scenario där fomepizol (eller någon behandling) kommer att vara ineffektiv - patienter vars skada har gått så långt att endast levertransplantation ger hopp. Därför planerar utredarna att utesluta den grupp patienter som har framskriden skada som sannolikt inte kommer att svara på behandlingen.

Varje patient kommer att få acetylcysteinbehandling under hela sin sjukhusvistelse. Kliniska toxikologer i USA använder en relativt vanlig definition av när behandlingen ska avbrytas var 12:e timme efter påbörjad acetylcystein. Infusion av acetylcystein avslutas när alla följande villkor ("stoppregel" är uppfyllda):

1. patientens serumparacetamol har blivit omöjligt att upptäcka (mindre än 10 mg/L),
2. AST ELLER ALAT topp i serum har båda minskat med en (antingen ASAT eller ALAT) som har minskat med minst 50 %,
3. INR är under 2,0, och
4. patienten mår kliniskt bra.

Både acetylcystein och studieläkemedlet kommer att avslutas när detta kriterium är uppfyllt. Studieläkemedlet kommer att avslutas efter 5 dagar (120 timmar) efter påbörjad studie.