Valutazione dell'efficacia del fomepizolo nel trattamento del sovradosaggio da paracetamolo

L'acetaminofene (N-acetil-p-amminofenolo, paracetamolo) è un analgesico e antipiretico comunemente usato. La dose terapeutica massima raccomandata di 4 g al giorno è sicura ed è ben tollerata. Si verificano sovradosaggi non intenzionali e intenzionali che possono causare grave epatotossicità. Il sovradosaggio di paracetamolo è la causa più comune di insufficienza epatica acuta (ALF) indotta da farmaci negli Stati Uniti, rappresentando il 46% di tutti i casi, che si traduce in circa 300-500 decessi all'anno. Questo è un problema di salute persistente perché il paracetamolo è ampiamente disponibile nel mercato statunitense. Il sovradosaggio di paracetamolo può indurre insufficienza epatica acuta mediante un processo che coinvolge due processi: metabolismo ossidativo e amplificazione dello stress ossidativo.

Metabolismo ossidativo: alle dosi terapeutiche, il 95% dell'APAP viene metabolizzato tramite glucuronidazione e solfatazione nel fegato ed eliminato dall'organismo senza risultarne tossicità. Oltre a questi percorsi, circa il 5% di una dose di paracetamolo viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (principalmente CYP2E1), che si traduce nella formazione di un metabolita altamente reattivo, N-acetil-p-benzochinone immina (NAPQI). Durante l'uso appropriato del paracetamolo a dosi terapeutiche, la piccola quantità di NAPQI prodotta viene prontamente disintossicata dal glutatione intracellulare. Dopo un sovradosaggio da paracetamolo, una quantità molto maggiore di paracetamolo viene ossidata dal CYP2E1 con conseguente quantità elevate di NAPQI. Quando la quantità di NAPQI generata supera le riserve epatiche di glutatione, il NAPQI si lega alle proteine ​​cellulari e mitocondriali causando disfunzioni. Questa cascata può essere amplificata attraverso altri mediatori che portano al danno del DNA e alla morte degli epatociti.

Amplificazione dello stress ossidante: dopo la formazione di NAPQI, l'attivazione della chinasi N-terminale c-Jun (JNK) nel citosol della cellula e la sua traslocazione mitocondriale determinano l'induzione del poro di transizione della membrana mitocondriale. Ciò alla fine innesca una cascata molecolare che causa l'amplificazione dello stress ossidante mitocondriale, la frammentazione del DNA nucleare e la morte delle cellule epatiche.

L'acetilcisteina è l'unico farmaco approvato dalla FDA indicato per l'uso clinico nel sovradosaggio da paracetamolo. È altamente efficace quando i pazienti si rivolgono al medico entro 8 ore dalla singola ingestione acuta. L'incidenza e la gravità del danno epatico clinicamente importante dopo l'ingestione acuta di paracetamolo aumenta quando l'acetilcisteina viene iniziata oltre 8 ore dopo l'ingestione. Molti pazienti, tuttavia, si rivolgono al medico in seguito, quando l'acetilcisteina ha ridotto l'efficacia, mettendo così alcuni pazienti a rischio di sviluppare epatotossicità, insufficienza epatica fulminante e morte nonostante la terapia con acetilcisteina. Sebbene non sia un evento frequente, gli effetti sono devastanti per il paziente e la sua famiglia. L'acetilcisteina agisce reintegrando il glutatione ridotto, ma affronta solo la fase ossidativa della tossicità del paracetamolo. È necessaria una nuova strategia di intervento terapeutico per il trattamento dell'epatotossicità indotta da paracetamolo in questi pazienti ad alto rischio.

Il fomepizolo (4-metilpirazolo) è un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento di pazienti con avvelenamento da alcol tossico bloccando l'attività dell'alcol deidrogenasi. Tuttavia, il fomepizolo ha altri effetti. In modelli animali di avvelenamento da paracetamolo, è stato dimostrato che il fomepizolo inibisce entrambe le fasi del danno epatico indotto da paracetamolo: metabolismo ossidativo e amplificazione del danno attraverso JNK e altri mediatori. Inoltre, è stato dimostrato che l'inibizione dell'attivazione di JNK e la conseguente traslocazione mitocondriale e l'amplificazione dello stress ossidante mitocondriale prevengono il danno epatico acuto negli studi sugli animali. Pertanto, il fomepizolo sembra agire in due modi: protezione all'inizio del corso impedendo il metabolismo ossidativo del paracetamolo a NAPQI attraverso l'inibizione del CYP2E1. Inoltre, è importante notare che appare protettivo in ritardo nel decorso clinico dopo che NAPQI si è formato inibendo l'attivazione di JNK e prevenendo la morte cellulare.

I ricercatori propongono il fomepizolo come terapia aggiuntiva all'acetilcisteina perché aggiunge due ulteriori meccanismi d'azione, è stato studiato nei modelli animali appropriati e l'uso off-label nell'uomo è promettente. L'acetilcisteina migliora l'ambiente redox della cellula favorendo la rigenerazione del glutatione ridotto (GSH). Il fomepizolo integra questo meccanismo riducendo il metabolismo del paracetamolo a NAPQI, riducendo così notevolmente lo stimolo iniziale al danno. Inoltre, riduce l'attivazione di JNK, che riduce l'amplificazione della lesione iniziata da NAPQI. Si prevede che la terapia con fomepizolo abbia un valore significativo nei pazienti che sono a maggior rischio di danno epatico nonostante il trattamento con acetilcisteina. Oggi, quasi tutti i decessi per paracetamolo derivano da questo gruppo.

Uno studio controllato randomizzato (RCT) è stato scelto come il tipo più forte di prova per valutare l'efficacia di Fomepizole. Gli investigatori avrebbero potuto potenzialmente utilizzare uno studio a braccio singolo e utilizzare controlli storici. Tuttavia, l'evoluzione del trattamento con paracetamolo negli ultimi anni e la crescente incidenza di pazienti con ripetute ingestioni sopraterapeutiche (RSTI) indicano che è preferibile avere un gruppo di confronto contemporaneo.

È stato scelto un controllo inattivo perché l'attuale trattamento dell'avvelenamento da paracetamolo è ben caratterizzato e non sono disponibili altri antidoti plausibili oltre all'acetilcisteina per fornire un comparatore attivo.

I ricercatori hanno incluso modelli sia acuti che ripetuti ("cronici") di ingestione di paracetamolo per diversi motivi. Il motivo principale è che la realtà clinica dell'avvelenamento da paracetamolo è che molti pazienti non riportano accuratamente il modello o la quantità della loro ingestione. Una valutazione prospettica della fiducia del medico nella dose di paracetamolo o nel tempo dell'ultima ingestione ha rilevato che i medici erano fiduciosi nell'anamnesi solo nel 16,7% dei casi di ingestione acuta di paracetamolo e nello 0% dei casi di sovradosaggio cronico. (24) Un'ingestione di paracetamolo è spesso combinata con altri agenti come l'alcol e quindi il loro ricordo degli eventi è spesso impreciso. Spesso un paziente che afferma di aver preso una singola ingestione acuta è impreciso. Possono considerare la loro ingestione come acuta, ma in realtà hanno ingerito le compresse per molte ore. Altri prendono un'ingestione acuta sullo sfondo di un uso eccessivo del paracetamolo. Altri ancora assumono ripetutamente dosi sovraterapeutiche per più giorni. Sarebbe impossibile analizzare questi pazienti per l'arruolamento perché anche una storia dettagliata fornirebbe una miriade di informazioni spesso imprecise.

Fortunatamente, la letteratura medica pubblicata e la nostra esperienza nell'uso off-label dell'acetilcisteina suggeriscono che il meccanismo d'azione del fomepizolo dovrebbe essere efficace in tutti i modelli di ingestione. Tuttavia, esiste uno scenario in cui il fomepizolo (o qualsiasi trattamento) sarà inefficace: pazienti la cui lesione è progredita così tanto che solo il trapianto di fegato offre speranza. Pertanto, i ricercatori intendono escludere il gruppo di pazienti che presentano lesioni avanzate che difficilmente rispondono al trattamento.

Ogni paziente riceverà un trattamento con acetilcisteina durante il ricovero. I tossicologi clinici negli Stati Uniti usano una definizione relativamente comune di quando interrompere il trattamento ogni 12 ore dopo l'inizio dell'acetilcisteina. L'infusione di acetilcisteina viene interrotta quando sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni ("Stopping Rule"):

1. il paracetamolo sierico del paziente è diventato non rilevabile (meno di 10 mg/L),
2. il picco sierico di AST o ALT sono entrambi diminuiti con uno (AST o ALT) diminuito di almeno il 50%,
3. l'INR è inferiore a 2,0 e
4. il paziente sta clinicamente bene.

Sia l'acetilcisteina che il farmaco in studio verranno interrotti quando questo criterio sarà soddisfatto. Il farmaco in studio terminerà dopo 5 giorni (120 ore) dall'inizio del farmaco in studio.