Avaliação da Eficácia do Fomepizole no Tratamento da Overdose de Paracetamol

Acetaminofeno (N-acetil-p-aminofenol, paracetamol) é um analgésico e antipirético comumente usado. A dose terapêutica máxima recomendada de 4 g por dia é segura e bem tolerada. Superdosagens não intencionais e intencionais ocorrem e podem causar hepatotoxicidade grave. A overdose de acetaminofeno é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda (ALF) induzida por drogas nos EUA, respondendo por 46% de todos os casos, o que resulta em cerca de 300-500 mortes anualmente. Este é um problema de saúde persistente porque o acetaminofeno está amplamente disponível no mercado dos EUA. A overdose de paracetamol pode induzir insuficiência hepática aguda por um processo que envolve dois processos: metabolismo oxidativo e amplificação do estresse oxidativo.

Metabolismo oxidativo: Em doses terapêuticas, 95% do APAP é metabolizado via glucuronidação e sulfatação no fígado e eliminado do corpo sem toxicidade resultante. Além dessas vias, aproximadamente 5% de uma dose de paracetamol é metabolizada por enzimas do citocromo P450 (principalmente CYP2E1), o que resulta na formação de um metabólito altamente reativo, a N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Durante o uso apropriado de acetaminofeno em doses terapêuticas, a pequena quantidade de NAPQI produzida é prontamente desintoxicada pela glutationa intracelular. Após uma overdose de acetaminofeno, uma quantidade muito maior de acetaminofeno é oxidada pelo CYP2E1, resultando em quantidades elevadas de NAPQI. Quando a quantidade de NAPQI gerada excede os estoques hepáticos de glutationa, o NAPQI se liga a proteínas celulares e mitocondriais causando disfunção. Esta cascata pode ser amplificada por outros mediadores levando a danos no DNA e morte de hepatócitos.

Amplificação do estresse oxidante: Após a formação do NAPQI, a ativação da quinase N-terminal (JNK) c-Jun no citosol da célula e sua translocação mitocondrial resulta na indução do poro de transição da membrana mitocondrial. Em última análise, isso desencadeia uma cascata molecular que causa amplificação do estresse oxidativo mitocondrial, fragmentação do DNA nuclear e morte celular hepática.

A acetilcisteína é o único fármaco aprovado pela FDA indicado para uso clínico na overdose de acetaminofeno. É altamente eficaz quando os pacientes procuram atendimento médico dentro de 8 horas após a ingestão única aguda. A incidência e gravidade da lesão hepática clinicamente importante após a ingestão aguda de acetaminofeno aumenta quando a acetilcisteína é iniciada 8 horas após a ingestão. Muitos pacientes, no entanto, procuram atendimento médico mais tarde, quando a acetilcisteína tem eficácia reduzida, colocando alguns pacientes em risco de desenvolver hepatotoxicidade, insuficiência hepática fulminante e morte, apesar da terapia com acetilcisteína. Embora não seja uma ocorrência frequente, os efeitos são devastadores para o paciente e sua família. A acetilcisteína atua repondo a glutationa reduzida, mas apenas aborda a fase oxidativa da toxicidade do acetaminofeno. Uma nova estratégia de intervenção terapêutica é necessária para o tratamento da hepatotoxicidade induzida pelo acetaminofeno nesses pacientes de alto risco.

O fomepizole (4-metilpirazol) é um medicamento aprovado pela FDA para o tratamento de pacientes com envenenamento tóxico por álcool, bloqueando a atividade da álcool desidrogenase. No entanto, fomepizole tem outros efeitos. Em modelos animais de envenenamento por acetaminofeno, o fomepizole demonstrou inibir ambas as fases da lesão hepática induzida pelo acetaminofeno: metabolismo oxidativo e amplificação da lesão por meio de JNK e outros mediadores. Além disso, a inibição da ativação de JNK e sua translocação mitocondrial resultante e a amplificação do estresse oxidativo mitocondrial demonstraram prevenir lesões hepáticas agudas em estudos com animais. Portanto, o fomepizole parece funcionar de duas maneiras: proteção no início do curso, impedindo o metabolismo oxidativo do acetaminofeno para NAPQI por meio da inibição do CYP2E1. Além disso, é importante observar que parece protetor no final do curso clínico após a formação do NAPQI, inibindo a ativação de JNK e prevenindo a morte celular.

Os pesquisadores propõem o fomepizole como uma terapia adjuvante à acetilcisteína porque adiciona dois mecanismos de ação adicionais, foi estudado em modelos animais apropriados e o uso off-label em humanos é promissor. A acetilcisteína melhora o ambiente redox da célula, promovendo a regeneração da glutationa reduzida (GSH). O fomepizole complementa esse mecanismo reduzindo o metabolismo do acetaminofeno a NAPQI, reduzindo significativamente o estímulo inicial à lesão. Além disso, reduz a ativação de JNK, o que reduz a amplificação da lesão iniciada pelo NAPQI. Espera-se que a terapia com fomepizole tenha valor significativo em pacientes com risco aumentado de lesão hepática, apesar do tratamento com acetilcisteína. Hoje, quase todas as mortes por paracetamol surgem desse grupo.

Um estudo randomizado controlado (RCT) foi escolhido como o tipo mais forte de estudo para avaliar a eficácia do Fomepizole. Os investigadores poderiam ter usado um estudo de braço único e controles históricos. No entanto, a evolução do tratamento com acetaminofeno nos últimos anos, bem como o aumento da incidência de pacientes com ingestões supraterapêuticas repetidas (IRST), indica que é preferível ter um grupo de comparação contemporâneo.

Um controle inativo foi escolhido porque o tratamento atual da intoxicação por paracetamol é bem caracterizado e não há outros antídotos plausíveis além da acetilcisteína disponíveis para fornecer um comparador ativo.

Os investigadores incluíram padrões agudos e repetitivos ("crônicos") de ingestão de acetaminofeno por vários motivos. A principal razão é que a realidade clínica do envenenamento por acetaminofeno é que muitos pacientes não relatam com precisão o padrão ou a quantidade de sua ingestão. Uma avaliação prospectiva da confiança do médico na dose de paracetamol ou no horário da última ingestão constatou que os médicos estavam confiantes na história em apenas 16,7% dos casos envolvendo ingestão aguda de paracetamol e 0% dos casos envolvendo overdose crônica. (24) Uma ingestão de acetaminofeno é frequentemente combinada com outros agentes, como álcool e, portanto, sua lembrança de eventos é frequentemente imprecisa. Freqüentemente, um paciente que afirma ter tomado uma única ingestão aguda é impreciso. Eles podem ver sua ingestão como aguda, mas na verdade ingeriram os comprimidos durante muitas horas. Outros tomam uma ingestão aguda devido ao uso excessivo de acetaminofeno. Outros ainda tomam repetidamente doses supraterapêuticas por vários dias. Seria impossível analisar esses pacientes para inscrição porque mesmo uma história detalhada forneceria uma miríade de informações, muitas vezes imprecisas.

Felizmente, a literatura médica publicada e nossa própria experiência no uso off-label de acetilcisteína sugerem que o mecanismo de ação do fomepizol deve ser eficaz em todos os padrões de ingestão. No entanto, existe um cenário em que o fomepizole (ou qualquer outro tratamento) será ineficaz - pacientes cuja lesão progrediu tanto que apenas o transplante de fígado oferece esperança. Portanto, os investigadores planejam excluir o grupo de pacientes que apresentam lesão avançada que provavelmente não responderá ao tratamento.

Cada paciente receberá tratamento com acetilcisteína durante toda a internação. Os toxicologistas clínicos nos EUA usam uma definição relativamente comum de quando parar o tratamento a cada 12 horas após o início da acetilcisteína. A infusão de acetilcisteína é encerrada quando todas as seguintes condições ("Regra de Parada" forem atendidas):

1. o paracetamol sérico do paciente tornou-se indetectável (menos de 10 mg/L),
2. pico sérico de AST OU ALT ambos diminuíram com um (tanto AST quanto ALT) tendo diminuído pelo menos 50%,
3. o INR está abaixo de 2,0, e
4. o paciente está clinicamente bem.

Tanto a acetilcisteína quanto o medicamento do estudo serão encerrados quando este critério for atendido. O medicamento do estudo será encerrado após 5 dias (120 horas) após o início do medicamento do estudo.