Effekten af digital kognitiv adfærdsterapi for søvnløshed på fysisk aktivitet ved fibromyalgi (PainLESS-2)

BAGGGRUND OG BEGRUNDELSE Smerter og søvn har et komplekst gensidigt forhold. I både laboratorie- og kliniske miljøer udviser smerter cirkadisk rytmicitet og følsomhed over for søvndeprivation. Dårlig søvn forværrer smerter, og øgede smerter forværrer søvnforstyrrelser, hvilket skaber en potentielt selvforstærkende cyklus, der kan bidrage til udviklingen og opretholdelsen af kroniske smerter. Mekanismerne, hvorved søvndeprivation øger smerter, forbliver dog uklare, især i forbindelse med fibromyalgi.

En foreslået mekanisme involverer kinesiofobi (frygt for bevægelse), som er central i Frygtundvigelsesmodellen for kroniske smerter. Denne model foreslår, at overdreven frygt for bevægelse, på grund af forventningen om, at bevægelse vil forårsage smerter, forhindrer mennesker i at deltage i gavnlige fysiske aktiviteter. Denne undvigelse fører til fysisk deconditionering, som yderligere forstærker smerter ved at reducere engagementet af endogene nedadgående smertekontrolmekanismer. Forståelsen af den mekanistiske forbindelse mellem søvn, smerter og fysisk aktivitet er særligt vigtig ved fibromyalgi, en invalidiserende kronisk smerte lidelse kendetegnet ved udbredte smerter, dårlig søvn, træthed og reduceret motivation.

Polysomnografistudier ved fibromyalgi har vist specifikke EEG-korrelationer med søvnfragmentering, herunder alfa-indtrængen i slow-wave søvn, som kan afspejle ikke-restaurativ søvn. Observations- og laboratoriestudier har vist adfærdsændringer i overensstemmelse med kinesiofobi i denne population. Tidligere forskning fra vores gruppe har fundet, at 73% af fibromyalgi-patienter opfylder kriterierne for klinisk søvnløshed, med stærke korrelationer mellem søvnforstyrrelser og smertegrad (R=0,44; P<0,001), frygt for bevægelse (R=0,38; P<0,001) og livskvalitetsmål (R=0,51; P<0,001). Derudover har patientpartnere eksplicit identificeret dårlig søvn som en barriere for deltagelse i fysisk genoptræning og regelmæssig motion, som begge er hovedbestanddele i fibromyalgibehandling.

BEGRUNDELSE FOR DIGITAL CBT-I Seneste systematiske oversigter antyder, at kognitiv adfærdsterapi for søvnløshed (CBT-I) er forbundet med betydelige forbedringer i selvrapporteret søvnkvalitet, smerter og depression i kroniske smertepopulationer. Eksisterende forskning har dog vigtige begrænsninger: (1) den har ikke fokuseret på fysiologiske mål for søvn og aktivitet, (2) kvantitative mål for motorisk præstation og smerter er ikke blevet vurderet, (3) mekanismerne, hvorved CBT-I påvirker smerter og fysisk aktivitet, forbliver ukendte, og (4) de fleste studier har brugt CBT-I ansigt-til-ansigt, som har varierende levering og begrænset tilgængelighed.

Digital CBT-I (dCBT-I) adresserer disse begrænsninger. Det fjerner variation mellem terapeuter, hvilket sikrer konsistent behandlingslevering, og overvinder adgangsbarrierer som terapeutmangel, lange ventelister og rejsevanskeligheder. Sleepio, dCBT-I-programmet brugt i denne undersøgelse, har demonstreret effektivitet for søvnforstyrrelser og kognitive symptomer ved søvnløshed og har NICE-akkreditering.

STUDIEDESIGN OG INTERVENTION Dette er en randomiseret kontrolleret undersøgelse (RCT), der evaluerer effektiviteten af dCBT-I i at forbedre fibromyalgi-relateret livskvalitet, smerter, søvnfysiologi og fysisk aktivitet. Studiet sigter mod at forstå mekanismerne, hvorigennem søvn påvirker smerter og bevægelse ved fibromyalgi. Deltagere vil blive randomiseret 1:1 til enten Sleepio eller standardbehandling efter en 4-ugers opstartsperiode.

Interventionsgruppe: Deltagere vil få adgang til Sleepio, som leverer 6 sessioner af automatiseret CBT-I over 10 uger (ca. 20 minutter pr. session). Programmet indeholder en animeret virtuel professor og omfatter evidensbaserede kognitive og adfærdsmæssige interventioner, søvnhygiejneuddannelse, tid-i-seng-restriktion og afslapningsøvelser. Deltagere har også adgang til en daglig online søvndagbog, et online fællesskab og et ressourcebibliotek. Programmet kan tilgås via webbrowser eller smartphone-app efter deltagerens bekvemmelighed. For at støtte overholdelse vil SMS-påmindelser blive sendt via REDCap, og deltagere vil blive kontaktet af en studieundersøger via telefon eller videokald efter 1, 3 og 6 uger.

Kontrolgruppe: Deltagere modtager standard NHS-behandling plus skriftligt materiale fra Versus Arthritis, der giver evidensbaseret rådgivning om søvnhygiejne. For at standardisere behandlingen modtager interventionsgruppen også adgang til disse samme søvnhygiejnematerialer.

NY VURDERINGSMETODOLOGI For at forstå, hvordan søvn påvirker smerter og bevægelse, kræves en multimodal måletilgang. Dette studie anvender en omfattende vurderingsbatteri, der kombinerer subjektive rapporter med objektive fysiologiske og adfærdsmæssige mål.

Søvnvurdering Hjemme-EEG for søvn: Fysiologisk søvn måles ved hjælp af en selv-appliceret, enkelt-kanals EEG-enhed (SOMNOmedics Home Sleep Test HST-REM system) koblet med elektrookulografi (EOG), elektromyografi (EMG) og sensorer for omgivelseslys, aktivitet, kropsstilling og snorkedetektion. Optagelser vil blive indsamlet i mindst 4 dage før randomisering og efter behandling ved 3 måneder. Dette muliggør vurdering af søvnregelmæssighed, søvnkontinuitet (søvnbegyndelseslatens, vågning efter søvnbegyndelse, søvneffektivitet, total søvntid) og søvnarkitektur (opvågningsindekser, tid i søvntrin).

Aktigrafi: Deltagere vil bære en forskningsgrads aktigrafienhed (CamnTech MotionWatch 8) kontinuerligt i 7 dage for at måle hvile/aktivitetsmønstre, samlede fysiske aktivitetsniveauer og søvn/våg-mønstre i hjemmemiljøet.

Under-madrassensor: Withings Sleep Analyzer vil blive placeret under deltagernes hjemmemadrasser i interventionsperioden for kontinuerligt at måle bevægelse, hjertefrekvens, respirationsfrekvens, kropsstilling og snorken, hvilket giver yderligere data om søvntiming og estimerede søvntrin.

Smertevurdering Kvantitativ Sensorisk Testning (QST): Smertefølsomhed vil blive vurderet ved hjælp af en standardiseret QST-protokol udviklet af Rolke og den tyske forskningsgruppe for neuropatiske smerter. Testning måler hudfølsomhed over for termiske, berørings- og vibrationsstimuli. Vurderinger udføres over områder primært påvirket af fibromyalgi såvel som kontrolområder ikke direkte involveret. Nøgleparametre inkluderer mekanisk smertegrænse, wind-up ratio og tryksmertegrænser. Dette giver objektive, kvantificerbare mål for smertebehandling og central sensitivering.

Elektriske smerte stimuli: Korte, let smertefulde elektriske stimuli leveres under den virtuelle virkelighedsopgave ved hjælp af en Digitimer DS7A konstant strømstimulator. Smerteintensitet kalibreres individuelt før opgaver ved hjælp af en standard trappeprocedure, hvor deltagernes smertegrænse identificeres og stimulusintensitet indstilles for at opnå en moderat smertefuld fornemmelse (6/10 på en Likert-skala).

Bevægelsesvurdering

Studiet vil anvende tre komplementære tilgange til at vurdere bevægelsesadfærd, hvilket repræsenterer en ny multimodal evaluering af kinesiofobi og fysisk funktion:

1. Virtuel Virkelighed (VR) opgave: Denne laboratoriebaserede vurdering måler kinesiofobi under økologisk realistisk adfærd. Deltagere bruger et HTC Vive headset til at søge i en virtuel jungle efter frugt spredt på gulvet. Frugt giver spilpoint, men nogle (kendetegnet ved farve) er "piggede" og udløser en kort elektrisk stimulus, når de håndteres. VR-miljøet muliggør præcis måling af bevægelsesmønstre under motiveret adfærd på måder, der ikke er mulige med konventionelle computeriserede opgaver.

   Computermæssig dekonstruktion af adfærd gennem statistisk modeltilpasning giver sammenfattende parametre inklusive: tendens til horisontal bevægelse og tendens til vertikal bevægelse (de primære mål for kinesiofobi), motivationsstyrke (et mål for træthed), belønningsfølsomhed (relateret til humør) og smertefølsomhed (relateret til angst). Dette paradigme blev meddesignet med patientpartnere, og pilotdata valideret ved hjælp af en eksperimentel tonisk smerte model demonstrerede betydelige reduktioner i horisontal og vertikal bevægelse korreleret med smerteintensitet.

2. Kvantitativ Bevægelsestestning (QMT): Videooptagelser fanger deltagere, der udfører tre standardiserede fysioterapi-lignende bevægelser (march på stedet, mini-squats og foroverbøjninger) ved hjælp af et smartphone- eller tablet-kamera. Motion capture-analyse anvender universitets-ejet software baseret på Detectron2, der bruger en fortrænet dilateret temporal convolutional neuralt netværk (VideoPose3D) for positurudtræk. Denne tilgang fanger langsigtet tidsinformation med højere nøjagtighed, enkelhed og effektivitet sammenlignet med traditionelle rekursive neuralt netværksmodeller.

   Systemet udtrækker 2D/3D skeletpositurer og beregner bevægelsesmålinger såsom ledvinkler ved hjælp af lineær algebra-operationer anvendt på filtrerede 3D-positurdata. Dette giver kvantificerbare mål for fysisk evne og smerterelaterede ændringer i bevægelse. Tre gentagelser af hver bevægelse optages for at vurdere konsistens og variabilitet. De originale videoer lagres ikke; kun de computer-genererede skeletkoordinattidsserier opbevares.

3. Aktigrafi-baseret fysisk aktivitet: Hjemmebaseret aktivitetsmonitorering giver naturalistiske data om samlede fysiske aktivitetsniveauer, aktivitetsmønstre gennem dagen og stillesiddende adfærd i deltagernes sædvanlige miljø.

STUDIEVURDERINGER OG TIDSPLAN Deltagere vil blive fulgt i ca. 6 måneder (29 uger) med vurderinger ved baseline (før randomisering), 3 måneder og 6 måneder. Baseline- og 3-måneders besøgene inkluderer personlige vurderinger (ca. 2 timer hver) bestående af spørgeskemaer, QST, VR-opgaver og motorisk evaluering, sammen med hjemmebaseret søvnmonitorering og aktigrafi. 6-måneders vurderingen består kun af online spørgeskemaer (ca. 30 minutter). Spørgeskemaer vil blive udfyldt online via REDCap.

Den 4-ugers opstartsperiode før randomisering muliggør baseline dataindsamling og sikrer, at deltagere opfylder studie kriterier. For interventionsgruppen begynder det 10-ugers Sleepio-program efter randomisering, med 3-måneders vurderingen tidsplanlagt til at fange umiddelbare post-interventionseffekter.

BLINDING Forskere, der analyserer fysiologiske data (søvn-EEG, aktigrafi) og udfører statistiske analyser, forbliver blinde for behandlingstildeling. Mens deltagere og studiekordinatorer ikke kan blindes for behandlingstildeling på grund af interventionens natur, gøres der indsats for at minimere bias gennem brug af objektive udfaldsmål og blind dataanalyse.

KLINISK KONTEKST Dette studie er integreret i rutinemæssig klinisk behandling for fibromyalgi-patienter ved Oxford University Hospitals NHS Trust, Oxford Health NHS Foundation Trust og Connect Health. Deltagere står typisk over for ca. 6 måneders ventetid fra diagnose til modtagelse af standard NHS smertegenoptræningsbehandling. I denne venteperiode kan de vælge at deltage i denne forskningsundersøgelse. Studiedesignet udnytter således et eksisterende klinisk hul til at evaluere en potentielt gavnlig intervention, mens forsinkelser til standardbehandling minimeres.

VIDENSKABELIG INNOVATION

Dette studie repræsenterer flere vigtige innovationer i kronisk smerte- og søvnforskning:

1. Omfattende mekanistisk evaluering: I modsætning til tidligere studier kombinerer denne undersøgelse fysiologiske søvnmål (EEG), objektiv smertevurdering (QST) og multiple modaliteter af bevægelsesmåling (VR, motion capture, aktigrafi) for at forstå, hvordan søvninterventioner påvirker smerter og fysisk funktion.
2. Nye adfærdsvurderingsværktøjer: VR-paradigmet og motion capture-systemet giver økologisk valide, præcise og kvantificerbare mål for kinesiofobi og bevægelse, der ikke tidligere er blevet brugt i CBT-I-undersøgelser for kroniske smerter.
3. Digital interventionskonsistens: Brug af dCBT-I eliminerer terapeutvariation og muliggør detaljeret monitorering af behandlingsengagement og overholdelse, hvilket letter bedre forståelse af dosis-responsforhold.
4. Translational tilgang: Integrationen af grundlæggende videnskabsbegreber (maladaptiv læring) med klinisk interventionstestning giver potentielle indsigter i mekanismer underliggende kroniske smerter og behandlingsrespons.
5. Patientcentreret design: VR-opgaven og motion capture-systemet blev meddesignet med fibromyalgi-patienter, hvilket sikrer klinisk relevans og acceptabilitet.

POTENTIEL VIRKNING Hvis dCBT-I viser sig effektiv i at forbedre livskvalitet og andre udfald ved fibromyalgi, kunne det give en let tilgængelig, skalerbar intervention, der hurtigt kunne implementeres i klinisk praksis, da Sleepio allerede er NICE-akkrediteret. Forståelsen af mekanismerne, hvorigennem søvn påvirker smerter og bevægelse, kunne informere udviklingen af forbedrede interventioner og identifikation af patienter med størst sandsynlighed for at drage fordel af søvnfokuserede behandlinger. De nye vurderingsværktøjer udviklet og valideret i dette studie kunne anvendes på andre kroniske smertepopulationer og interventionsstudier.