Het effect van digitale cognitieve gedragstherapie voor slapeloosheid op fysieke activiteit bij fibromyalgie (PainLESS-2)

ACHTERGROND EN RATIONALE Pijn en slaap hebben een complexe bidirectionele relatie. Zowel in laboratorium- als klinische settings vertoont pijn circadiane ritmiciteit en gevoeligheid voor slaapdeprivatie. Slechte slaap verergert pijn, en toenemende pijn verslechtert slaapverstoring, wat een potentieel zelf-perpetuerende cyclus creëert die kan bijdragen aan de ontwikkeling en instandhouding van chronische pijn. De mechanismen waardoor slaapdeprivatie pijn verhoogt, blijven echter onduidelijk, vooral in de context van fibromyalgie.

Een voorgesteld mechanisme betreft kinesiofobie (angst voor beweging), die centraal staat in het Fear Avoidance Model van chronische pijn. Dit model stelt dat overmatige angst voor beweging, door de verwachting dat bewegen pijn zal veroorzaken, mensen ervan weerhoudt om deel te nemen aan gunstige fysieke activiteiten. Deze vermijding leidt tot fysieke deconditionering, die de pijn verder versterkt door verminderde inzet van endogene dalende pijncontrolemechanismen. Het begrijpen van de mechanistische link tussen slaap, pijn en fysieke activiteit is bijzonder belangrijk bij fibromyalgie, een invaliderende chronische pijnconditie gekenmerkt door wijdverspreide pijn, slechte slaap, vermoeidheid en verminderde motivatie.

Polysomnografie-onderzoeken bij fibromyalgie hebben specifieke EEG-correlaten van slaapfragmentatie aangetoond, waaronder alfa-intrusie in slow-wave slaap, wat mogelijk niet-herstellende slaap weerspiegelt. Observationele en laboratoriumstudies hebben gedragsveranderingen consistent met kinesiofobie in deze populatie laten zien. Eerder onderzoek door onze groep heeft gevonden dat 73% van de fibromyalgiepatiënten voldoet aan criteria voor klinische slapeloosheid, met sterke correlaties tussen slaapverstoring en pijnernst (R=0,44; P<0,001), angst voor beweging (R=0,38; P<0,001) en kwaliteit-van-leven-metingen (R=0,51; P<0,001). Daarnaast hebben patiëntenpartners expliciet slechte slaap geïdentificeerd als een barrière voor deelname aan fysieke revalidatie en regelmatige lichaamsbeweging, die beide pijlers zijn van fibromyalgiebehandeling.

RATIONALE VOOR DIGITALE CGT-I Recente systematische reviews suggereren dat cognitieve gedragstherapie voor slapeloosheid (CGT-I) geassocieerd is met significante verbeteringen in zelfgerapporteerde slaapkwaliteit, pijn en depressie bij chronische pijnpopulaties. Bestaand onderzoek heeft echter belangrijke beperkingen: (1) het heeft zich niet gericht op fysiologische maten van slaap en activiteit, (2) kwantitatieve maten van motorprestaties en pijn zijn niet beoordeeld, (3) de mechanismen waardoor CGT-I pijn en fysieke activiteit beïnvloedt, blijven onbekend, en (4) de meeste studies hebben face-to-face CGT-I gebruikt, wat variabele levering en beperkte toegankelijkheid heeft.

Digitale CGT-I (dCGT-I) adresseert deze beperkingen. Het verwijdert inter-therapeutvariabiliteit, zorgt voor consistente behandeling en overwint toegangsbarrières zoals tekorten aan therapeuten, lange wachtlijsten en reisproblemen. Sleepio, het dCGT-I-programma gebruikt in deze studie, heeft effectiviteit aangetoond voor slaapverstoring en cognitieve symptomen bij slapeloosheid en heeft NICE-accreditatie.

STUDIEONTWERP EN INTERVENTIE Dit is een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) die de effectiviteit van dCGT-I evalueert in het verbeteren van fibromyalgie-gerelateerde kwaliteit van leven, pijn, slaapfysiologie en fysieke activiteit. De studie beoogt de mechanismen te begrijpen waardoor slaap pijn en beweging beïnvloedt bij fibromyalgie. Deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd naar Sleepio of standaardzorg na een run-in periode van 4 weken.

Interventiegroep: Deelnemers krijgen toegang tot Sleepio, dat 6 sessies geautomatiseerde CGT-I levert over 10 weken (ongeveer 20 minuten per sessie). Het programma bevat een geanimeerde virtuele professor en omvat evidence-based cognitieve en gedragsinterventies, slaaphygiëne-educatie, tijd-in-bed-restrictie en ontspanningsoefeningen. Deelnemers hebben ook toegang tot een dagelijks online slaapdagboek, een online community en een bronnenbibliotheek. Het programma kan via webbrowser of smartphone-app worden benaderd naar voorkeur van de deelnemer. Om therapietrouw te ondersteunen, worden sms-herinneringen verzonden via REDCap, en worden deelnemers gecontacteerd door een onderzoeker via telefoon of videogesprek op 1, 3 en 6 weken.

Controlegroep: Deelnemers ontvangen standaard NHS-zorg plus schriftelijk materiaal van Versus Arthritis met evidence-based advies over slaaphygiëne. Om zorg te standaardiseren, ontvangt de interventiegroep ook toegang tot dezelfde slaaphygiëne-materialen.

NOVEL ASSESSMENT METHODOLOGY Het begrijpen hoe slaap pijn en beweging beïnvloedt, vereist een multimodale meetaanpak. Deze studie gebruikt een uitgebreide assessmentbatterij die subjectieve rapporten combineert met objectieve fysiologische en gedragsmaten.

Slaapassessment Thuis Slaap EEG: Fysiologische slaap wordt gemeten met een zelf-toegepast, enkelkanaal EEG-apparaat (SOMNOmedics Home Sleep Test HST-REM systeem) gekoppeld aan elektro-oculografie (EOG), elektromyografie (EMG) en sensoren voor omgevingslicht, activiteit, lichaamspositie en snurken. Opnames worden verzameld voor minimaal 4 dagen vóór randomisatie en na behandeling op 3 maanden. Dit maakt beoordeling mogelijk van slaapregelmaat, slaapcontinuïteit (slaapaanvangslatentie, wakker na slaapaanvang, slaapefficiëntie, totale slaaptijd) en slaaparchitectuur (arousal-indices, tijd in slaapstadia).

Actigrafie: Deelnemers dragen continu 7 dagen een onderzoeksgraad actigrafie-apparaat (CamnTech MotionWatch 8) om rust/activiteitspatronen, algemene fysieke activiteitsniveaus en slaap/waakpatronen in de thuissituatie te meten.

Onder-matras Sensor: De Withings Sleep Analyzer wordt onder de thuismatrassen van deelnemers geplaatst gedurende de interventieperiode om continu beweging, hartslag, ademhalingsfrequentie, lichaamspositie en snurken te meten, wat extra gegevens oplevert over slaaptiming en geschatte slaapstadia.

Pijnassessment Kwantitatieve Sensorische Testen (QST): Pijngevoeligheid wordt beoordeeld met een gestandaardiseerd QST-protocol ontwikkeld door Rolke en de Duitse Onderzoeksgroep voor Neuropathische Pijn. Testen meten huidgevoeligheid voor thermische, aanraking- en vibratiestimuli. Assessments worden uitgevoerd over gebieden primair aangedaan door fibromyalgie en controlegebieden niet direct betrokken. Belangrijke parameters omvatten mechanische pijn drempel, wind-up ratio en drukpijn drempels. Dit levert objectieve, kwantificeerbare maten van pijnverwerking en centrale sensitisatie.

Elektrische Pijnstimuli: Korte, licht pijnlijke elektrische stimuli worden toegediend tijdens de virtual reality-taak met een Digitimer DS7A constante stroom stimulator. Pijnintensiteit wordt individueel gekalibreerd vóór taken met een standaard staircase-procedure, waarbij de pijn drempel van deelnemers wordt geïdentificeerd en stimulusintensiteit wordt ingesteld om een matig pijnlijke sensatie te bereiken (6/10 op een Likert-schaal).

Bewegingsassessment

De studie zal drie complementaire benaderingen gebruiken om bewegingsgedrag te beoordelen, wat een nieuwe multimodale evaluatie van kinesiofobie en fysieke functie vertegenwoordigt:

1. Virtual Reality (VR) Taak: Deze laboratoriumgebaseerde assessment meet kinesiofobie tijdens ecologisch realistische gedragingen. Deelnemers gebruiken een HTC Vive-headset om een virtuele jungle te doorzoeken naar fruit verspreid op de vloer. Fruit levert spelpunten op, maar sommige (onderscheidbaar door kleur) zijn "stekelig" en activeren een korte elektrische stimulus bij hantering. De VR-omgeving maakt precieze meting van bewegingspatronen mogelijk tijdens gemotiveerd gedrag op manieren die niet mogelijk zijn met conventionele computertaken.

   Computationale deconstructie van gedrag door statistische modelfitting levert samenvattende parameters op, waaronder: horizontale bewegingsneiging en verticale bewegingsneiging (de primaire maten van kinesiofobie), motivationele kracht (een maat voor vermoeidheid), beloningsgevoeligheid (gerelateerd aan stemming) en pijngevoeligheid (gerelateerd aan angst). Dit paradigma is co-ontworpen met patiëntenpartners, en pilotdata gevalideerd met een experimenteel tonisch pijnmodel toonde substantiële reducties in horizontale en verticale beweging gecorreleerd met pijnintensiteit.

2. Kwantitatieve Bewegingstesten (QMT): Video-opnames vangen deelnemers op die drie gestandaardiseerde fysiotherapie-type bewegingen uitvoeren (marcheren ter plaatse, mini-squats en vooroverbuigingen) met een smartphone- of tabletcamera. Motion capture-analyse gebruikt universiteitseigen software gebaseerd op Detectron2, gebruikmakend van een voorgetraind gedilateerd temporeel convolutioneel neuraal netwerk (VideoPose3D) voor pose-extractie. Deze benadering vangt langetermijn temporele informatie met hogere nauwkeurigheid, eenvoud en efficiëntie vergeleken met traditionele recurrent neural network-modellen.

   Het systeem extraheert 2D/3D skeletposities en berekent bewegingsmaten zoals gewrichtshoeken met lineaire algebra-operaties toegepast op gefilterde 3D pose-data. Dit levert kwantificeerbare maten van fysiek vermogen en pijn-gerelateerde veranderingen in beweging. Drie herhalingen van elke beweging worden opgenomen om consistentie en variabiliteit te beoordelen. De originele video's worden niet opgeslagen; alleen de computergemaakte skeletcoördinaat tijdreeksen worden bewaard.

3. Actigrafie-gebaseerde Fysieke Activiteit: Thuisgebaseerde activiteitsmonitoring levert naturalistische gegevens over algemene fysieke activiteitsniveaus, activiteitspatronen gedurende de dag en sedentair gedrag in de gebruikelijke omgeving van deelnemers.

STUDIE ASSESSMENTS EN TIMELINE Deelnemers worden ongeveer 6 maanden (29 weken) gevolgd met assessments op baseline (vóór randomisatie), 3 maanden en 6 maanden. De baseline- en 3-maanden bezoeken omvatten persoonlijke assessments (ongeveer 2 uur elk) bestaande uit vragenlijsten, QST, VR-taken en motorevaluatie, samen met thuisgebaseerde slaapmonitoring en actigrafie. De 6-maanden assessment bestaat alleen uit online vragenlijsten (ongeveer 30 minuten). Vragenlijsten worden online ingevuld via REDCap.

De 4-weken run-in periode vóór randomisatie maakt baseline-datacollectie mogelijk en zorgt dat deelnemers aan studiecriteria voldoen. Voor de interventiegroep begint het 10-weken Sleepio-programma na randomisatie, met de 3-maanden assessment getimed om directe post-interventie-effecten vast te leggen.

BLINDERING Onderzoekers die fysiologische data analyseren (slaap EEG, actigrafie) en statistische analyses uitvoeren, blijven geblindeerd voor behandelingstoewijzing. Hoewel deelnemers en studiecoördinatoren niet geblindeerd kunnen zijn voor behandelingstoewijzing gezien de aard van de interventie, worden inspanningen gedaan om bias te minimaliseren door gebruik van objectieve uitkomstmaten en geblindeerde data-analyse.

KLINISCHE CONTEXT Deze studie is ingebed in routinematige klinische zorg voor fibromyalgiepatiënten bij Oxford University Hospitals NHS Trust, Oxford Health NHS Foundation Trust en Connect Health. Deelnemers staan doorgaans ongeveer 6 maanden op de wachtlijst van diagnose tot ontvangst van standaard NHS-pijnrevalidatiebehandeling. Gedurende deze wachtperiode kunnen ze ervoor kiezen deel te nemen aan dit onderzoek. Het studieontwerp maakt dus gebruik van een bestaande klinische kloof om een potentieel gunstige interventie te evalueren terwijl vertragingen in standaardzorg worden geminimaliseerd.

WETENSCHAPPELIJKE INNOVATIE

Deze studie vertegenwoordigt verschillende belangrijke innovaties in chronische pijn- en slaaponderzoek:

1. Uitgebreide mechanistische evaluatie: In tegenstelling tot eerdere studies combineert deze trial fysiologische slaapmaten (EEG), objectieve pijnbeoordeling (QST) en meerdere modaliteiten van bewegingsmeting (VR, motion capture, actigrafie) om te begrijpen hoe slaapinterventies pijn en fysieke functie beïnvloeden.
2. Nieuwe gedragsassessmenttools: Het VR-paradigma en motion capture-systeem leveren ecologisch valide, precieze en kwantificeerbare maten van kinesiofobie en beweging die niet eerder zijn gebruikt in CGT-I-trials voor chronische pijn.
3. Digitale interventieconsistentie: Gebruik van dCGT-I elimineert therapeutvariabiliteit en maakt gedetailleerde monitoring van behandelingbetrokkenheid en therapietrouw mogelijk, wat beter begrip van dosis-responsrelaties faciliteert.
4. Translationele benadering: De integratie van basiswetenschapsconcepten (maladaptief leren) met klinische interventietesten biedt potentieel inzicht in mechanismen onderliggend aan chronische pijn en behandelingsrespons.
5. Patiëntgericht ontwerp: De VR-taak en motion capture-systeem zijn co-ontworpen met fibromyalgiepatiënten, wat klinische relevantie en acceptabiliteit waarborgt.

POTENTIËLE IMPACT Als dCGT-I effectief blijkt in het verbeteren van kwaliteit van leven en andere uitkomsten bij fibromyalgie, zou het een gemakkelijk toegankelijke, schaalbare interventie kunnen bieden die snel in klinische praktijk geïmplementeerd kan worden, aangezien Sleepio al NICE-geaccrediteerd is. Het begrijpen van de mechanismen waardoor slaap pijn en beweging beïnvloedt, zou de ontwikkeling van verbeterde interventies kunnen informeren en identificatie van patiënten die het meest waarschijnlijk baat hebben bij slaapgerichte behandelingen. De nieuwe assessmenttools ontwikkeld en gevalideerd in deze studie kunnen worden toegepast op andere chronische pijnpopulaties en interventiestudies.