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Knochenmarktransplantationsstudien zur sicheren und wirksamen Behandlung von Leukämie

11. Dezember 2019 aktualisiert von: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

HLA-abgeglichenes peripheres Blut mobilisierte hämatopoetische Vorläuferzelltransplantation, gefolgt von T-Zell-Add-Back für hämatologische Malignome

Knochenmarktransplantationen (KMT) sind eine der anerkannten Therapien zur Behandlung von Leukämie. Bei KMT besteht jedoch das Risiko von Komplikationen. Eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation ist als Graft-versus-Host-Disease (GVHD) bekannt.

Die GVHD ist eine Reaktion, die durch eine Inkompatibilität zwischen Spenderzellen und Empfängerzellen verursacht wird. Auf den Zellen des Empfängers gefundene Antigene werden von den transplantierten weißen Blutkörperchen-Lymphozyten des Spenders erkannt. Diese Lymphozyten beginnen damit, die Zellen und das Gewebe des Empfängers anzugreifen, was zum Tod führen kann.

Eine der wirksamsten Möglichkeiten, diese Reaktion zu verhindern, besteht darin, die Lymphozyten aus dem transplantierten Knochenmark zu entfernen. Leider wird das Immunsystem des Empfängers ohne Lymphozyten geschwächt und kann zu einem Rückfall von Leukämie oder einer Infektion führen.

Forscher haben gezeigt, dass sie eine effektive BMT durchführen können, indem sie die Lymphozyten vor der Transplantation entfernen und die Lymphozyten später wieder hinzufügen. Diese Technik kann das Potenzial für GVHD reduzieren und den Graft-versus-Leukemia (GVL)-Effekt der Transplantation bewahren.

In dieser Studie planen die Forscher, statt Knochenmark peripheres Blut mit entfernten Lymphozyten zu verwenden. Um die Zahl der Vorläuferzellen, der Zellen, die für die Korrektur der Leukämie verantwortlich sind, zu erhöhen, erhalten die Spender vor der Transplantation Dosen von G-CSF. G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor) ist ein Wachstumsfaktor, der die Produktion von Vorläuferzellen im Blut des Spenders erhöht.

Die Studie wird in zwei Teile gegliedert. Der erste Teil der Studie wird versuchen festzustellen, ob peripheres Blut mit entfernten Lymphozyten GVHD verhindern kann, während der GVL-Effekt der Transplantation erhalten bleibt.

Im zweiten Teil der Studie werden Patienten, die das Transplantat erhalten haben, die Lymphozyten bei zwei verschiedenen Gelegenheiten wieder hinzugefügt, um die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls und einer Infektion zu verringern.

Die Studie ist darauf ausgelegt, bis zu 55 Patienten im Alter von 10 bis 60 Jahren zu behandeln und ihren Fortschritt über 5 Jahre zu verfolgen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Verfahren: Allogene Knochenmarktransplantation

Detaillierte Beschreibung

Einer der wirksamsten Wege zur Verhinderung einer tödlichen Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) nach einer allogenen Knochenmarktransplantation (KMT) bei Leukämie ist die Entfernung von T-Lymphozyten aus dem transplantierten Knochenmark. Die verringerte frühe Sterblichkeit durch T-Zell-Verarmung wird jedoch durch ein erhöhtes Risiko eines Leukämierückfalls und einer Infektion ausgeglichen. Wir haben gezeigt, dass Knochenmarktransplantationen bei Leukämie, bei denen T-Zellen durch Elutriation verarmt sind, und gefolgt von einer verzögerten Zugabe von Spender-T-Zellen, die GVHD reduzieren und gleichzeitig eine Immunantwort auf die hämatologische Malignität (die sogenannte Graft-versus-Leukämie (GVL)) erhalten. oder Graft-versus-Myeloma-Effekt). Die Studie hob einen möglichen Nutzen hoher Dosen von Markvorläuferzellen für das Transplantationsergebnis hervor. GVHD wurde reduziert, aber nicht durch T-Zell-Verarmung des Knochenmarks verhindert. Das erste Ziel unserer BMT-Studien ist es, GVHD durch das Transplantat zu verhindern und gleichzeitig die GVL-Reaktivität zu erhalten. Dies ist eine Voraussetzung für unser zweites Ziel, das GVHD-Risiko und den Nutzen von GVL aus der Zugabe von Spender-Lymphozyten zu bestimmen. Diese Studien werden die Grundlage für eine geplante Studie bilden, bei der in vitro ausgewählte Spenderlymphozyten hinzugefügt werden, um Immunität gegen Infektionserreger und Restleukämie zu verleihen, ohne GVHD zu verursachen.

In dieser Studie werden wir die Verwendung von T-Zell-depletierten peripheren Blutvorläuferzellen (PBPC) (anstelle von Knochenmark) zur Optimierung der Stammzellen- und Lymphozytendosis bewerten. Die Spender erhalten G-CSF und ihre mobilisierten PBPC, die durch Leukapherese gewonnen werden. Um die akute GVHD zu minimieren, wird das Transplantat T-Zell-depletiert, wobei eine neue Technik verwendet wird, die an normalen Freiwilligen entwickelt wurde, die die T-Zell-Depletion verbessert und den Stammzellverlust reduziert (Protokoll 96-H-0049). Die Studie besteht aus zwei Phasen: In der ersten Phase werden die Transplantation und die GVHD nach T-Zell-depletierten PBPC-Transplantationen bewertet. Stoppregeln werden verwendet, um Änderungen am Protokoll im Falle eines Transplantatversagens vorzunehmen. Cyclosporin wird aus dem Protokoll gestrichen, wenn die Inzidenz einer akuten GVHD gering ist oder fehlt. In der zweiten Phase erhalten die Patienten am 45. und 100. Tag nach der Transplantation eine Zugabe von Spender-Lymphozyten, um einen Rückfall zu verhindern und eine Spender-Immunfunktion zu verleihen. Das Risiko einer akuten GVHD nach diesem Verfahren wird bestimmt. Es ist geplant, bis zu 55 Patienten im Alter zwischen 10 und 60 Jahren zu behandeln. Die Endpunkte der Studie sind Transplantatentnahme; akute und chronische GVHD, leukämischer Rückfall, transplantationsbedingte und alle Todesursachen, Cytomegalovirus-Reaktivierung und leukämiefreies Überleben. Die Patienten werden 5 Jahre lang beobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

Phase

Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Vereinigte Staaten
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

6 Jahre bis 51 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

EINSCHLUSSKRITERIEN-PATIENT:
Alter 10 bis 55 Jahre.
Chronische myeloische Leukämie, eine dieser Kategorien: chronische Phase, beschleunigte Phase der Blastentransformation.
Akute lymphoblastische Leukämie, eine dieser Kategorien: Erwachsene (über 18 Jahre) in erster Remission mit Hochrisikomerkmalen (mit einer Leukozytenzahl von mehr als 100.000 pro cu mm, Karyotypen t9;22, t4, t19, t11, biphänotypische Leukämie). Alle Zweitremissionen, primäres Induktionsversagen, teilweises Ansprechen oder unbehandelter Rückfall.
Akute myeloische Leukämie (AML): AML in erster Remission Außer AML mit Karyotypen mit gutem Risiko: AML M3 (t15;17), AML M4Eo (inv 16), AML t(8;21). Alle AML in zweiter oder nachfolgender Remission, primäres Induktionsversagen und resistenter Rückfall.
Myelodysplastische Syndrome einer dieser Kategorien: refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss, Umwandlung in akute Leukämie, chronische myelomonozytäre Leukämie.
Multiples Myelom nach anfänglicher Krankheitskontrolle mit Chemotherapie.
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und prolymphozytäre Leukämie in Remission oder partieller Remission nach Behandlung mit Fludarabin. Richter-Transformation der CLL.
Keine größere Organdysfunktion, die eine Transplantation ausschließt.
DLCO größer als 65 Prozent vorhergesagt.
Linksventrikuläre Ejektionsfraktion: mehr als 40 Prozent vorhergesagt.
ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
Einverständniserklärung erteilt. Einverständniserklärung beider Elternteile bei Minderjährigen.
Teilnehmen können Frauen im gebärfähigen Alter mit negativem Schwangerschaftstest.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Schwanger.
Alter über 55 oder unter 10.
ECOG-Leistungsstatus von 2 oder mehr.
Schwere psychiatrische Erkrankung. Geistesschwäche, die so schwerwiegend ist, dass die Einhaltung der KMT-Behandlung unwahrscheinlich und eine Einverständniserklärung unmöglich wird.
Schwerwiegende erwartete Krankheit oder Organversagen, die mit dem Überleben von BMT nicht vereinbar sind.
DLCO weniger als 65 % vorhergesagt.
Linksventrikuläre Ejektionsfraktion: weniger als 40 % vorhergesagt.
Serumkreatinin größer als 3 mg/dl.
Serumbilirubin größer als 4 mg/dl.
Transaminasen größer als 3 x Obergrenze des Normalwerts.
HIV-positiv.
Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, positiver PAP-Abstrich und anschließende negative Nachsorge (Patient).

EINSCHLUSSKRITERIEN-SPENDER:

HLA 6/6 oder 5/6 passender Geschwisterspender.
Geeignet für die Gabe von G-CSF und die Gabe von peripheren Blutstammzellen (normales Blutbild, normotensiv, kein Schlaganfall in der Vorgeschichte).
Einverständniserklärung erteilt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN - SPENDER:

Schwanger.
Schwere psychiatrische Erkrankung. Geistesschwäche, die so schwerwiegend ist, dass die Einhaltung der KMT-Behandlung unwahrscheinlich und eine Einverständniserklärung unmöglich wird.
Spender nicht geeignet, G-CSF zu erhalten und sich einer Apherese zu unterziehen. (Unkontrollierter Bluthochdruck, Schlaganfall in der Vorgeschichte, Thrombozytopenie).
HIV-positiv.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Hauptzweck: Behandlung
Zuteilung: Nicht randomisiert
Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Bewertung der Durchführbarkeit der Verwendung von G-CSF-mobilisiertem Spenderblut zur Transplantation einer vorbestimmten Dosis von Stammzellen und T-Lymphozyten an Empfänger mit hämatologischen Malignitäten.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

27. März 1997

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

31. Januar 2008

Studienabschluss (Tatsächlich)

3. August 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. November 1999

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat