Propofol-Kardioprotektion für Typ-II-Diabetiker

Diabetiker haben ein erhöhtes Risiko für ein Low-Cardiac-Output-Syndrom. Dieses Hochrisikoszenario beeinträchtigt bis zu 26 % der Patienten, die sich von einer Herzoperation erholen. Aggressive hämodynamische Behandlungen sind erforderlich, können sich jedoch als unzureichend erweisen. Das Syndrom mit niedrigem Herzzeitvolumen kann die Gesamtsterblichkeitsrate für aortokoronare Bypassoperationen von 2 % auf 8 % vervierfachen. Daher besteht ein dringender Bedarf an wirksamen Formen präventiver Kardioprotektion, und antioxidativer Schutz kann eine entscheidende Rolle spielen. Unsere Forschung zum therapeutischen Potenzial von Propofol, einem intravenösen Anästhetikum mit antioxidativen Eigenschaften, könnte einen signifikanten Einfluss auf das Ergebnis in dieser ausgewählten Population haben. Die vorgeschlagene Studie stellt einen neuartigen therapeutischen Ansatz zur Prävention von myokardialer Ischämie-Reperfusionsschädigung bei Diabetikern dar, die sich einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass unterziehen.

FORSCHUNGSPLAN

Zwei verblindete, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studien werden an Patienten durchgeführt, die sich einer primären aortokoronaren Bypass-Operation unterziehen.

STUDIE A

Spezifische Ziele:

1. Es sollte bestimmt werden, ob Propofol die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid erhöht und die ET-1-Bildung bei Diabetikern verringert, die sich einer aortokoronaren Bypass-Operation unterziehen
2. Um zu bestimmen, ob Propofol die Superoxidbildung hemmt oder die iNOS-Genexpression im Herzgewebe herunterreguliert.

Hypothese:

Oxidativer Stress während der myokardialen Reperfusion fördert die Umwandlung von NO in das kardiotoxische freie Radikal Peroxynitrit und verstärkt die Bildung des Vasokonstriktors ET-1 bei Diabetikern. Wir postulieren, dass diese Faktoren eine postoperative kardiale Dysfunktion des ischämisch-reperfundierten diabetischen Herzens verursachen.

STUDIE B

Spezifisches Ziel:

Es sollte festgestellt werden, ob eine hohe Dosis von intravenösem Insulin die Wirkung von Propofol auf den perioperativen oxidativen Stress verstärkt.

Hypothese: Insulin verstärkt durch Verhinderung von Hyperglykämie die Wirkung von Propofol auf oxidativen Stress.

Methoden

In Studie A werden 144 Patienten (72 Patienten mit DM Typ II + 72 Patienten ohne DM) randomisiert und erhalten entweder Propofol 120 ug/kg/min oder Isofluran 0,5 bis 2 % für ein Behandlungsintervall von 120 bis 150 min (10 min vor und während CPB und für 15 min nach Aortenentklemmung). Alle Patienten erhalten nach Bedarf eine kontinuierliche intravenöse (i.v.) Infusion von Insulin, um den Glukosespiegel bei 8 bis 12 mmol/l zu halten.

In Studie B werden 72 Patienten mit Typ-II-Diabetes randomisiert einer Kardioprotektion mit Isofluran oder Propofol zugeteilt. Alle Patienten werden mit der perioperativen hyperinsulinämischen Klemme behandelt, um den Blutzuckerspiegel bis zu 6 Stunden nach dem Lösen der Aortenkreuzklemme innerhalb eines Zielbereichs von 4,5 - 6 mmol/l zu halten.

Arterielles und Koronarsinusblut wird gleichzeitig vor Beginn der CPB und bei 5-minütiger Reperfusion auf Troponin I, 15-F2t-isoP, Nitrotyrosin und Tyrosin, ET-1 und TNF-alpha entnommen. Ein Index von myokardial abgeleitetem 15-F2t-isoP und Peroxynitrit wird aus der Cs-Ao-Differenz im prozentualen Verhältnis von plasmafreiem 15-F2t-isoP bzw. Nitrotyrosin zu Tyrosin bestimmt.

Vorhofgewebe wird vor Beginn der CPB und bei 15-minütiger Reperfusion zum Nachweis von iNOS, eNOS und Superoxidbildung entnommen. Dies wird mit einer zentralvenösen Blutentnahme zur Messung der Propofol-Konzentration zusammenfallen.

Die Werte von 15-F2t-isoP, Nitrotyrosin und Tyrosin, ET-1 und TNF-alpha im Blut werden 2 Stunden nach der Operation bestimmt. Die Troponin-I-Spiegel werden 2, 12 und 24 Stunden nach der Operation bestimmt. Die Herzfunktion wird bis zu 6 Stunden postoperativ mittels Pulmonalarterienkatheter und transösophagealer Echokardiographie beurteilt.

Diese Studie repräsentiert einen neuartigen therapeutischen Ansatz zur Prävention von myokardialer Ischämie-Reperfusionsschädigung. Diese Studie an Diabetikern wird das erforderliche Wissen für eine randomisierte klinische Studie liefern, die darauf ausgerichtet ist, klinische Ergebnisse in dieser Patientenpopulation mit hohem Risiko zu ermitteln.