Propofol hjärtskydd för typ II-diabetiker

Diabetespatienter löper förhöjd risk för lågt hjärtminutvolymsyndrom. Detta högriskscenario påverkar negativt upp till 26 % av patienterna som återhämtar sig från hjärtkirurgi. Aggressiva hemodynamiska behandlingar krävs, men kan visa sig vara otillräckliga. Lågt hjärtminutvolymsyndrom kan fyrdubbla den totala dödligheten för aortokoronar bypassoperation från 2 % till 8 %. Därför finns det ett akut behov av effektiva former av förebyggande hjärtskydd och antioxidantskydd kan spela en avgörande roll. Vår forskning om den terapeutiska potentialen hos propofol, ett intravenöst anestetikum med antioxidantegenskaper, kan ha betydande inverkan på resultatet i denna utvalda population. Den föreslagna studien representerar ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för att förhindra myokardischemi-reperfusionsskada hos diabetespatienter som genomgår hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass.

FORSKNINGSPLAN

Två blindade, randomiserade kontrollerade fas II-studier kommer att genomföras på patienter som genomgår primär aortokoronar bypass-operation.

STUDIE A

Specifika mål:

1. För att avgöra om propofol ökar kväveoxidens biotillgänglighet och minskar ET-1-bildningen hos diabetespatienter som genomgår bypassoperationer vid aortokoronar
2. För att avgöra om propofol hämmar superoxidbildning eller nedreglerar iNOS-genuttryck i hjärtvävnad.

Hypotes:

Oxidant stress under myokardiell reperfusion främjar omvandlingen av NO till den kardiotoxiska fria radikalen, peroxinitrit, och ökar bildningen av vasokonstriktorn ET-1 hos diabetespatienter. Vi postulerar att dessa faktorer orsakar postoperativ hjärtdysfunktion i det ischemiska reperfunderade diabetiska hjärtat.

STUDIE B

Specifikt mål:

För att avgöra om en hög dos intravenöst insulin ökar effekten av propofol på perioperativ oxidativ stress.

Hypotes: Insulin, genom att förhindra hyperglykemi, förstärker propofols effekt på oxidativ stress.

Metoder

I studie A kommer 144 patienter (72 patienter med typ II DM + 72 patienter utan DM) att randomiseras till att få antingen propofol 120 ug/kg/min eller isofluran 0,5 till 2 % under ett behandlingsintervall på 120 till 150 minuter (10 min före och under CPB, och i 15 minuter efter aorta-declamping). Alla patienter kommer att få en kontinuerlig intravenös (I.V.) infusion av insulin vid behov för att bibehålla glukosnivåerna på 8 till 12 mmol/L.

I studie B kommer 72 patienter med typ II-diabetes att randomiseras till hjärtskydd med isofluran eller propofol. Alla patienter kommer att behandlas med den perioperativa hyperinsulinemiska klämman för att bibehålla blodsockernivåerna inom ett målintervall på 4,5 - 6 mmol/L i upp till 6 timmar efter frisättning av aorta-korsklämma.

Arteriellt och koronarsinusblod kommer att tas samtidigt före initiering av CPB och vid 5 minuters reperfusion för Troponin I, 15-F2t-isoP, nitrotyrosin och tyrosin, ET-1 och TNF-alfa. Ett index för myokardhärlett 15-F2t-isoP och peroxinitrit kommer att bestämmas från Cs-Ao-skillnaden i procentandel av plasmafritt 15-F2t-isoP respektive nitrotyrosin till tyrosin.

Förmaksvävnad kommer att tas innan initiering av CPB och vid 15 min reperfusion för detektion av iNOS, eNOS och superoxidbildning. Detta kommer att sammanfalla med central venös blodprovtagning för mätning av koncentrationen av propofol.

Nivåerna av 15-F2t-isoP, nitrotyrosin och tyrosin, ET-1 och TNF-alfa i blod kommer att bestämmas 2 timmar efter operationen. Troponin I-nivåer kommer att bestämmas 2, 12 och 24 timmar postoperativt. Hjärtfunktionen kommer att bedömas upp till 6 timmar postoperativt med lungartärkateter och transesofageal ekokardiografi.

Denna studie representerar ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för förebyggande av myokardischemi-reperfusionsskada. Denna studie på diabetespatienter kommer att ge förutsättningen kunskap för en randomiserad klinisk prövning för att upptäcka kliniska resultat i denna högriskpatientpopulation.