Eine Phase-Ib-Studie zu ISF35 in Kombination mit Chemotherapie (FCR) bei Patienten mit rezidivierter, refraktärer und/oder 17p-CLL

Einschlusskriterien

1. Die Probanden müssen eine Diagnose von B-Zell-CLL haben, einschließlich:

   • Lymphozytose von monoklonalen B-Zellen, die ≥ einen B-Zell-Marker (CD19, CD20 oder CD23) und CD5 im peripheren Blut oder Lymphknoten-AND koexprimieren
   • Knochenmark mit ≥ 30 % mononukleären Zellen mit dem CLL/SLL-Phänotyp

2. Messbare Krankheit und mindestens eine der IWCLL 2008 Guidelines „Indications for Treatment“ wie folgt:

   • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie.
   • Massive (d. h. > 6 cm unterhalb des linken Rippenbogens) oder progressive oder asymptomatische Splenomegalie.
   • Massive Knoten (d. h. > 10 cm längster Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.
   • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von >50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) von weniger als 6 Monaten. LDT kann durch lineare Regressionsextrapolation von absoluten Lymphozytenzahlen (ALC) erhalten werden, die in Intervallen von zwei Wochen über einen Beobachtungszeitraum von 2–3 Monaten erhalten werden; Patienten mit anfänglichen Lymphozytenzahlen im Blut von weniger als 30.000 pro Mikroliter benötigen möglicherweise einen längeren Beobachtungszeitraum, um die LDT zu bestimmen. Außerdem sollten andere Faktoren als CLL (z. B. Infektionen), die zur Lymphozytose oder Lymphadenopathie beitragen, ausgeschlossen werden.
   • Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die auf Kortikosteroide oder andere Standardtherapien schlecht ansprechen.
   • Mindestens eines der folgenden krankheitsbedingten Symptome muss vorhanden sein:
   • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥10 % innerhalb der letzten 6 Monate.
   • Erhebliche Müdigkeit (d. h. ECOG PS 2 oder schlechter; kann nicht arbeiten oder ist nicht in der Lage, gewöhnliche Aktivitäten auszuführen).
   • Fieber von mehr als 100,5 Grad F oder 38,0 Grad C für 2 oder mehr Wochen ohne andere Anzeichen einer Infektion.
   • Nachtschweiß für mehr als 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion. Hypogammaglobulinämie oder monoklonale oder oligoklonale Paraproteinämie bilden an sich keine Grundlage für die Einleitung einer Behandlung.

3. Die Probanden müssen eine CLL haben, die nachweislich resistent oder refraktär gegenüber Standard-Chemotherapieschemata ist, die alkylierende Wirkstoffe und / oder Purinanaloga enthalten. Chemotherapie-refraktär oder -resistent ist wie folgt definiert:

   • CLL-Progression während der Behandlung (2 Zyklen) mit Chemotherapie; ODER
   • Nichterreichen einer PR oder CR nach mindestens 2 Zyklen Chemotherapie; ODER
   • Kein Ansprechen auf die Behandlung oder stabiler Krankheitsverlauf nach mindestens 2 Zyklen Chemotherapie; ODER
   • Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Chemotherapie; ODER
   • CLL mit zytogenetischen Veränderungen, die den Verlust des kurzen Arms von Chromosom 17 (17p-) im Zusammenhang mit dem Verlust von p53 dokumentieren.
4. Die Probanden müssen mindestens 18 Jahre alt sein
5. Für Männer und Frauen im gebärfähigen Alter Anwendung wirksamer Barriere-Verhütungsmethoden während der Studie und für einen Monat nach der Behandlung
6. Die Probanden müssen eine ECOG-Leistungsskala von ≤ 2 haben

7. Die Probanden müssen über eine angemessene hämatologische, renale, hepatische und Gerinnungsfunktion verfügen, definiert als:

   • Angemessene hämatologische Funktion:

   i) Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µl; UND

   ii) Hämoglobin ≥ 10 g/dl (kann durch Erythropoietin oder Transfusion unterstützt werden); UND

   • Ausreichende Nierenfunktion:

   i) Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m^2; ODER

   ii) Serumkreatinin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts; UND

   • Ausreichende Leberfunktion:

   i) Gesamtbilirubin ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwertes; UND

   ii) ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts; UND

   • Angemessene Gerinnungstests:

   i) Internationales normalisiertes Verhältnis der Prothrombinzeit (INR) ≤ 1,5; UND

   ii) Partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts

8. Fähigkeit, die Anforderungen der Studie zu verstehen, eine schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung und Offenlegung geschützter Gesundheitsinformationen zu erteilen und zuzustimmen, die Studienbeschränkungen einzuhalten und für die erforderlichen Bewertungen zurückzukehren

Ausschlusskriterien

1. Vorhandensein von > 55 % Prolymphozyten oder Richter-Transformation
2. Chemotherapie (z. B. Purinanaloga, Alkylierungsmittel oder Kortikosteroide), Antikörpertherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder Teilnahme an einer medikamentösen Prüfbehandlung innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in das Protokoll oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie
3. Anhaltende Toxizität durch vorherige antineoplastische Therapie
4. Unbehandelte autoimmunhämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie
5. Aktive symptomatische Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektion, einschließlich aktiver HIV- oder Virushepatitis (A, B oder C).
6. Positive Serologien für HIV1,2 oder HTLV I,II
7. CMV-Erkrankung mit positiver DNA-PCR
8. Syphilis mit positivem VDRL
9. Akute Hepatitis A und C mit positiven Serologien und Hepatitis B, akut oder chronisch infiziert, basierend auf CDC-Kriterien
10. Alle Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Behandlung oder die Bewertung der Endpunkte einer Studie beeinträchtigen können