Korrigierte QT-Intervall-Effekte von Trastuzumab Emtansin (T-DM1) bei Patienten mit humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs und die Sicherheit und Verträglichkeit einer Kombination aus T-DM1 und Pertuzumab bei Patienten mit früher Krankheitsprogression

Trastuzumab Emtansin (T-DM1) wurde den Teilnehmern durch intravenöse (IV) Infusion an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus in einer Dosis von 3,6 mg/kg verabreicht.

Ab Zyklus 4 konnten Teilnehmer mit früh fortschreitender Erkrankung (nachgewiesen vor dem Ende von Zyklus 6) eine Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab Emtansin erhalten. Pertuzumab wurde nach Trastuzumab Emtansin als intravenöse Infusion mit einer Aufsättigungsdosis von 840 mg an Tag 1 verabreicht, beginnend mit dem Zyklus nach Feststellung der Tumorprogression, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 420 mg alle 3 Wochen in den nachfolgenden Zyklen.

Teilnehmer, die die Kriterien für einen anhaltenden klinischen Nutzen erfüllten, durften die Studienbehandlung bis zu 1 Jahr lang fortsetzen, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.

• PERJETA™

• T-DM1
• Trastuzumab-MCC-DM1

Das korrigierte QT-Intervall wurde anhand der Fridericia-Korrektur (QTcF) und der Bazett-Korrektur (QTcB) aus Elektrokardiogrammdaten (EKG) berechnet. Bei jedem Teilnehmer wurden zu jedem Zeitpunkt dreifache QTc-Intervalle gemessen, und der Durchschnitt wurde für jeden Patienten zu jedem Zeitpunkt berechnet. Für jeden Zeitpunkt wurde das entsprechende Ausgangs-QTc-Intervall eines Teilnehmers von den durchschnittlichen QTc-Intervallen subtrahiert, um ein ausgangsbereinigtes durchschnittliches QTc-Intervall zu erstellen.

QTc-Intervall-Kategorien basieren auf der dreigliedrigen Richtlinie E14 der International Conference on Harmonisation (ICH).

Das objektive Ansprechen wurde als vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) definiert, bestimmt durch zwei aufeinanderfolgende Untersuchungen, die vom Prüfarzt im Abstand von ≥ 4 Wochen durchgeführt wurden. Das Ansprechen wurde durch körperliche Untersuchung und bildbasierte Auswertung unter Verwendung einer modifizierten Version der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.0 bewertet:

CR – das Verschwinden aller Zielläsionen und das Verschwinden aller Nicht-Zielläsionen und Normalisierung des Tumormarkerspiegels und keine neuen Läsionen.

PR – entweder das Verschwinden aller Zielläsionen mit Persistenz einer oder mehrerer Nicht-Zielläsionen und/oder die Beibehaltung des Tumormarkerspiegels über den normalen Grenzen oder eine mindestens 30%ige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers von Zielläsionen, wobei die Baseline-Summe mit dem längsten Durchmesser ohne neue Läsionen oder eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen als Referenz genommen wird.

Bei Patienten mit einem objektiven Ansprechen während der Behandlung mit Trastuzumab Emtansin als Monotherapie wurde die Dauer des Ansprechens definiert als die Zeit vom ersten dokumentierten objektiven Ansprechen bis zum Zeitpunkt der ersten dokumentierten Krankheitsprogression oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Progressive Erkrankung wurde definiert als entweder eine mindestens 20%ige Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie mit einer absoluten Zunahme von mindestens 5 mm als Referenz genommen wurde, oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen, oder die eindeutige Progression bestehender Nichtzielläsionen.

Wenn ein Patient vor dem Ende der Studie nicht starb oder keine Krankheitsprogression aufwies, wurde die Dauer des Ansprechens am Tag der letzten Tumorbeurteilung zensiert, an dem bekannt war, dass der Patient progressionsfrei war.

Es wurde davon ausgegangen, dass die Teilnehmer einen klinischen Nutzen erfahren hatten, wenn sie ein objektives Ansprechen zeigten oder eine stabile Erkrankung für mindestens 6 Monate nach Beginn der Studienbehandlung aufrechterhielten. Das objektive Ansprechen wurde als vollständiges oder teilweises Ansprechen definiert, das anhand von zwei aufeinanderfolgenden Tumoruntersuchungen im Abstand von mindestens 4 Wochen basierend auf einer modifizierten Version von RECIST bestimmt wurde.

Eine stabile Erkrankung wurde definiert als weder eine ausreichende Schrumpfung, um sich für eine partielle Remission zu qualifizieren, noch eine ausreichende Zunahme, um sich für eine fortschreitende Erkrankung zu qualifizieren, wobei als Referenz die kleinste Summe des längsten Durchmessers seit Beginn der Behandlung und keine neuen Läsionen oder eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen verwendet wurden.

Ein schwerwiegendes UE ist jedes UE, das tödlich oder lebensbedrohlich ist, einen stationären Krankenhausaufenthalt erfordert oder verlängert, zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit führt, eine angeborene Anomalie/ein Geburtsfehler bei einem Neugeborenen/Säugling ist, dessen Mutter dem Prüfprodukt ausgesetzt war( s) oder wird vom Prüfarzt als signifikantes medizinisches Ereignis angesehen (kann z. B. den Patienten gefährden oder einen medizinischen/chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der oben aufgeführten Ergebnisse zu verhindern).

Der Schweregrad jedes UE wurde gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v3.0 des National Cancer Institute oder wie folgt eingestuft: Grad 1 = leicht; Grad 2 = mäßig; Grad 3 = Schwer; Grad 4 = sehr schwer; Grad 5 = Tod im Zusammenhang mit AE.

Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) wurde auf der Grundlage lokaler Beurteilungen von Echokardiogramm- oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)-Daten beurteilt. Eine Abnahme der LVEF ist definiert als eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von mindestens 15 %.

Grad 3 LVEF ist eine Ejektionsfraktion zwischen 20 und 40 %.