Effetti sull'intervallo QT corretti di Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) e sicurezza e tollerabilità della combinazione di T-DM1 e pertuzumab in pazienti con progressione precoce della malattia

Trastuzumab emtansine (T-DM1) è stato somministrato ai partecipanti mediante infusione endovenosa (IV) il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane alla dose di 3,6 mg/kg.

Dal Ciclo 4, i partecipanti con malattia progressiva precoce (dimostrata prima della fine del Ciclo 6) potevano ricevere una combinazione di pertuzumab e trastuzumab emtansine. Pertuzumab è stato somministrato dopo trastuzumab emtansine mediante infusione endovenosa a una dose di carico di 840 mg il giorno 1, a partire dal ciclo successivo alla determinazione della progressione del tumore, seguita da un'infusione endovenosa di 420 mg ogni 3 settimane nei cicli successivi.

I partecipanti che soddisfacevano i criteri per il beneficio clinico in corso potevano continuare il trattamento in studio in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile fino a 1 anno.

• PERJETA™

• T-DM1
• trastuzumab-MCC-DM1

L'intervallo QT corretto è stato calcolato utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF) e utilizzando la correzione di Bazett (QTcB) dai dati dell'elettrocardiogramma (ECG). Ogni partecipante aveva intervalli QTc triplicati misurati in ciascun punto temporale e la media è stata calcolata per ciascun paziente in ciascun punto temporale. Per ogni punto temporale, l'intervallo QTc di base corrispondente di un partecipante è stato sottratto dagli intervalli QTc medi per creare un intervallo QTc medio aggiustato per la linea di base.

Le categorie di intervalli QTc si basano sulla linea guida tripartita E14 della Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH).

La risposta obiettiva è stata definita come risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) determinata su due valutazioni consecutive condotte dallo sperimentatore a distanza di ≥ 4 settimane. Le risposte sono state valutate mediante esame fisico e valutazione basata su immagini utilizzando una versione modificata dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.0:

CR: la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio e la scomparsa di tutte le lesioni non bersaglio e la normalizzazione del livello del marker tumorale e nessuna nuova lesione.

PR-o la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio con persistenza di una o più lesioni non bersaglio e/o il mantenimento del livello del marker tumorale al di sopra dei limiti normali, o, almeno una diminuzione del 30% nella somma del diametro più lungo di lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma del diametro più lungo al basale senza nuove lesioni o progressione inequivocabile di lesioni esistenti non bersaglio.

Nei pazienti con una risposta obiettiva durante il periodo di trattamento con trastuzumab emtansine in monoterapia, la durata della risposta è stata definita come il tempo trascorso dalla prima risposta obiettiva documentata al momento della prima progressione documentata della malattia o del decesso, a seconda di quale evento si verificasse per primo. La malattia progressiva è stata definita come un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma più piccola in studio con un aumento assoluto di almeno 5 mm, o la comparsa di una o più nuove lesioni, oppure la progressione inequivocabile delle lesioni non target esistenti.

Se un paziente non è deceduto o non ha manifestato progressione della malattia prima della fine dello studio, la durata della risposta è stata censurata il giorno dell'ultima valutazione del tumore quando era noto che il paziente era libero da progressione.

Si considerava che i partecipanti avessero sperimentato un beneficio clinico se avevano una risposta obiettiva o mantenevano una malattia stabile per almeno 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio. La risposta obiettiva è stata definita come una risposta completa o parziale determinata su due valutazioni tumorali consecutive a distanza di almeno 4 settimane sulla base di una versione modificata di RECIST.

La malattia stabile è stata definita come né un restringimento sufficiente per qualificarsi per una risposta parziale né un aumento sufficiente per qualificarsi per una malattia progressiva, prendendo come riferimento la somma più piccola del diametro più lungo dall'inizio del trattamento e nessuna nuova lesione o progressione inequivocabile delle lesioni non target esistenti.

Un evento avverso grave è qualsiasi evento avverso fatale, pericoloso per la vita, che richieda o prolunghi il ricovero ospedaliero, provochi disabilità/incapacità persistenti o significative, sia un'anomalia congenita/difetto alla nascita in un neonato/bambino nato da una madre esposta al prodotto sperimentale ( s), o è considerato un evento medico significativo dallo sperimentatore (ad esempio, può mettere a rischio il paziente o può richiedere un intervento medico/chirurgico per prevenire uno degli esiti sopra elencati).

La gravità di ciascun evento avverso è stata classificata secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v3.0 del National Cancer Institute, o come segue: Grado 1 = Lieve; Grado 2 = Moderato; Grado 3 = Grave; Grado 4 = Molto grave; Grado 5 = Morte correlata ad AE.

La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è stata valutata sulla base delle valutazioni locali dei dati dell'ecocardiogramma o della scansione di acquisizione multigated (MUGA). Una diminuzione della LVEF è definita come una diminuzione rispetto al basale maggiore o uguale al 15%.

Grado 3 LVEF è una frazione di eiezione tra il 20 e il 40%.