Personalisierte Vorhersage von Toleranz und Immunogenität bei Hämophilie (PPTIH)

Wir entwickeln eine neuartige, personalisierte Strategie zur Bewertung der Immunogenität von Proteintherapeutika, wobei wir als Modell die Infusion von Faktor VIII (FVIII) in Hämophilie A (HA)-Patienten verwenden. Etwa 20 % aller behandelten HA-Patienten entwickeln neutralisierende FVIII-Alloantikörper ("Inhibitoren"), die das Krankheitsmanagement schwierig und teuer machen. Heutzutage wird HA in der Regel mit hochgereinigten humanen rekombinanten (r)-Proteinen behandelt, ein Fortschritt in der Sicherheit vor Krankheitserregern, der nicht mit einer Abnahme der Inhibitorinzidenz einhergeht. Gegenwärtige Strategien für kommende FVIII-Formulierungen konzentrieren sich hauptsächlich auf die Generierung der immunogensten Epitope in der Hoffnung, ein allgemein weniger immunogenes Protein zu bilden. Im Gegensatz dazu leisten wir Pionierarbeit bei einem pharmakogenetischen Ansatz zur Immunogenität, der die zugrunde liegende Variabilität der Patientenpopulation berücksichtigt.

Dieses Projekt konzentriert sich auf die Bestimmung der Rolle individueller genetischer Unterschiede bei der FVIII-Immunogenität. Die Prinzipien haben jedoch eine breitere Anwendung für Proteintherapeutika im Allgemeinen. Wir haben Nicht-HA-verursachende Varianten im FVIII-Gen (F8) untersucht und gezeigt, dass (i) nicht-synonyme (ns)-Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) mehrere strukturell unterschiedliche Wildtyp-FVIII-Proteine ​​in der menschlichen Population kodieren und ( ii) eine Sequenzfehlanpassung zwischen endogenem FVIII und infundiertem FVIII der Patienten aufgrund von ns-SNPs ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von Inhibitoren, der die hohe Inhibitorinzidenz bei HA-Patienten mit schwarzafrikanischer Abstammung erklären könnte.

Der am besten etablierte Risikofaktor für die Entwicklung von Inhibitoren ist die Art der HA-verursachenden F8-Genmutation. In der Regel sind große Veränderungen von F8 und das Fehlen von antigenisch kreuzreaktivem Material (CRM) im Plasma mit der Entwicklung von Inhibitoren verbunden. Die häufigste F8-Mutation, die schwere HA verursacht, eine Intron-22-Inversion (I22I), passt zu dieser Beschreibung, ist aber nicht mit einem hohen Inhibitorrisiko verbunden. Während die meisten HA-Patienten mit Missense-Mutationen keine Inhibitoren entwickeln, tritt diese alloimmune Komplikation in ähnlicher Weise häufig bei Patienten mit einer der wenigen hochrezidivierenden Missense-Mutationen auf.

Obwohl noch nicht endgültig nachgewiesen, ist die Populationsheterogenität in den Repertoires von HLA-Klasse-II (HLA-II)-Molekülen, die auf den Oberflächen der Antigen-präsentierenden Zellen bei einzelnen Patienten exprimiert werden, wahrscheinlich ein weiterer genetischer Beitrag zum Inhibitorrisiko.

Dieses Projekt ist eine umfassende Bewertung der Pharmakogenetik der Immunantwort auf FVIII, wobei eine einzigartige Ressource genutzt wird, die aus einer Gruppe von 55 Probanden mit schwerer oder mittelschwerer HA besteht, die (i) als zuvor unbehandelte Patienten (PUPs) in die kürzlich aufgenommen wurden die als Advate PUP-Studie bekannte klinische Studie abgeschlossen haben und (ii) seit ihrer Geburt dasselbe r-FVIII-Protein (d. h. Advate) erhalten haben. Daten aus früheren PUP-Studien sowie neue Blutproben und Daten werden von diesen Probanden bei ihrer Aufnahme in die aktuelle Studie erhalten. Diese außergewöhnliche Patientenkohorte wurde nicht nur mit einem einzigen FVIII-Produkt behandelt, sondern wurde (und wird weiterhin) engmaschig sowohl auf die FVIII-Infusionsgeschichte als auch auf die Entwicklung von Inhibitoren überwacht, wobei letztere durch häufige Bethesda-Tests unterzogen wurden. (HA-Patienten, die mit mehreren FVIII-Produkten behandelt wurden, sind nicht ideal zum Testen der von uns vorgeschlagenen Hypothesen.)