Predicción personalizada de tolerancia e inmunogenicidad en hemofilia (PPTIH)

Estamos desarrollando una nueva estrategia personalizada para evaluar la inmunogenicidad de las proteínas terapéuticas utilizando, como modelo, la infusión de factor VIII (FVIII) en pacientes con hemofilia A (HA). Alrededor del 20% de todos los pacientes tratados con HA desarrollan aloanticuerpos FVIII neutralizantes ("inhibidores") que dificultan y encarecen el tratamiento de la enfermedad. Hoy en día, la HA generalmente se trata con proteínas (r) recombinantes humanas altamente purificadas, un avance en la seguridad de los patógenos que no se acompaña de una disminución en la incidencia del inhibidor. Las estrategias actuales para las próximas formulaciones de FVIII se centran en gran medida en diseñar los epítopos más inmunogénicos con la esperanza de formar una proteína universalmente menos inmunogénica. Por el contrario, somos pioneros en un enfoque farmacogenético de la inmunogenicidad que tiene en cuenta la variabilidad subyacente de la población de pacientes.

Este proyecto se centra en definir el papel de las diferencias genéticas individuales en la inmunogenicidad del FVIII. Los principios, sin embargo, tienen una aplicación más amplia para la terapéutica proteica en general. Hemos estudiado variantes que no causan HA en el gen FVIII (F8) y hemos demostrado que (i) los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) no sinónimos (ns) codifican varias proteínas de FVIII de tipo salvaje estructuralmente distintas en la población humana y ( ii) una discrepancia de secuencia entre el FVIII endógeno de los pacientes y el FVIII infundido debido a los ns-SNP es un factor de riesgo para el desarrollo de inhibidores que puede explicar la alta incidencia de inhibidores en pacientes con HA con ascendencia negra africana.

El factor de riesgo mejor establecido para el desarrollo de inhibidores es el tipo de mutación del gen F8 que causa HA. Como regla general, las grandes alteraciones en F8 y la ausencia de material de reacción cruzada antigénica (CRM) en el plasma están asociadas con el desarrollo de inhibidores. La mutación F8 más común que causa HA grave, una inversión del intrón 22 (I22I), se ajusta a esa descripción pero no está asociada con un alto riesgo de inhibidor. De manera similar, mientras que la mayoría de los pacientes de HA con mutaciones de sentido erróneo no desarrollan inhibidores, esta complicación aloinmune ocurre con frecuencia en pacientes con una de las pocas mutaciones de sentido erróneo altamente recurrentes.

Si bien no se ha establecido definitivamente, la heterogeneidad de la población en los repertorios de moléculas HLA-clase-II (HLA-II) expresadas en las superficies de las células presentadoras de antígenos en pacientes individuales es probablemente otro contribuyente genético al riesgo de inhibición.

Este proyecto es una evaluación integral de la farmacogenética de la respuesta inmunitaria al FVIII aprovechando un recurso único compuesto por un grupo de 55 sujetos con HA grave o moderadamente grave que (i) se inscribieron como pacientes sin tratamiento previo (PUP) en el reciente concluido el ensayo clínico conocido como el estudio Advate PUP y (ii) han recibido la misma proteína r-FVIII (es decir, Advate) desde su nacimiento. Se obtendrán datos de estudios PUP anteriores, así como nuevas muestras de sangre y datos de estos sujetos una vez que se inscriban en el estudio actual. Además de haber sido tratada con un solo producto de FVIII, esta excepcional cohorte de pacientes fue (y continúa siendo) monitoreada de cerca tanto para el historial de infusión de FVIII como para el desarrollo de inhibidores, el último de los cuales mediante pruebas frecuentes de Bethesda. (Los pacientes con HA que han sido tratados con varios productos de FVIII no son ideales para probar las hipótesis que hemos propuesto).