Prédiction personnalisée de la tolérance et de l'immunogénicité dans l'hémophilie (PPTIH)

Nous développons une nouvelle stratégie personnalisée pour évaluer l'immunogénicité des protéines thérapeutiques en utilisant, comme modèle, la perfusion de facteur VIII (FVIII) chez des patients atteints d'hémophilie A (HA). Environ 20 % de tous les patients HA traités développent des allo-anticorps neutralisants du FVIII (« inhibiteurs ») qui rendent la prise en charge de la maladie difficile et coûteuse. De nos jours, l'HA est généralement traitée avec des protéines (r) recombinantes humaines hautement purifiées, une avancée en matière de sécurité contre les agents pathogènes qui ne s'accompagne pas d'une diminution de l'incidence des inhibiteurs. Les stratégies actuelles pour les formulations à venir de FVIII se concentrent en grande partie sur l'ingénierie des épitopes les plus immunogènes dans l'espoir de former une protéine universellement moins immunogène. En revanche, nous sommes les pionniers d'une approche pharmacogénétique de l'immunogénicité qui tient compte de la variabilité sous-jacente de la population de patients.

Ce projet se concentre sur la définition du rôle des différences génétiques individuelles sur l'immunogénicité du FVIII. Les principes, cependant, ont une application plus large pour les protéines thérapeutiques en général. Nous avons étudié des variants non HA du gène FVIII (F8) et avons montré que (i) des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) non synonymes (ns) codent pour plusieurs protéines FVIII de type sauvage structurellement distinctes dans la population humaine et ( ii) une incompatibilité de séquence entre le FVIII endogène des patients et le FVIII perfusé due aux ns-SNP est un facteur de risque de développement d'inhibiteurs qui peut expliquer l'incidence élevée d'inhibiteurs chez les patients HA d'ascendance noire africaine.

Le facteur de risque le mieux établi pour le développement d'inhibiteurs est le type de mutation du gène F8 causant HA. En règle générale, de grandes altérations de F8 et l'absence de matériel à réaction croisée antigénique (CRM) dans le plasma sont associées au développement d'inhibiteurs. La mutation F8 la plus courante provoquant une HA sévère, une inversion de l'intron-22 (I22I), correspond à cette description mais n'est pas associée à un risque élevé d'inhibiteur. De même, alors que la plupart des patients atteints d'HA présentant des mutations faux-sens ne développent pas d'inhibiteurs, cette complication allo-immune survient fréquemment chez les patients présentant l'une des rares mutations faux-sens hautement récurrentes.

Bien qu'elle ne soit pas définitivement établie, l'hétérogénéité de la population dans les répertoires des molécules HLA-classe-II (HLA-II) exprimées à la surface des cellules présentatrices d'antigène chez les patients individuels est probablement un autre contributeur génétique au risque d'inhibiteur.

Ce projet est une évaluation complète de la pharmacogénétique de la réponse immunitaire au FVIII s'appuyant sur une ressource unique composée d'un groupe de 55 sujets atteints d'HA sévère ou modérément sévère qui ont été (i) inscrits en tant que patients précédemment non traités (PUP) dans le conclu l'essai clinique connu sous le nom d'étude Advate PUP et (ii) ont reçu la même protéine r-FVIII (c'est-à-dire Advate) depuis leur naissance. Les données de l'étude PUP antérieure ainsi que les nouveaux échantillons de sang et les données seront obtenus de ces sujets lors de leur inscription à l'étude en cours. En plus d'avoir été traitée avec un seul produit FVIII, cette cohorte de patients exceptionnelle a été (et continue d'être) étroitement surveillée à la fois pour les antécédents de perfusion de FVIII et le développement d'inhibiteurs, ce dernier étant soumis à de fréquents tests Bethesda. (Les patients HA qui ont été traités avec plusieurs produits FVIII ne sont pas idéaux pour tester les hypothèses que nous avons proposées.)