Spersonalizowana prognoza tolerancji i immunogenności w hemofilii (PPTIH)

Opracowujemy nową, spersonalizowaną strategię oceny immunogenności leków białkowych, wykorzystując jako nasz model wlew czynnika VIII (FVIII) pacjentom z hemofilią A (HA). Około 20% wszystkich leczonych pacjentów z HA rozwija neutralizujące alloprzeciwciała FVIII („inhibitory”), które utrudniają i kosztują leczenie choroby. Obecnie HA jest zwykle leczony wysoce oczyszczonymi ludzkimi rekombinowanymi (r)-białkami, co stanowi postęp w zakresie bezpieczeństwa przed patogenami, któremu nie towarzyszy spadek częstości występowania inhibitorów. Obecne strategie dotyczące nadchodzących preparatów FVIII koncentrują się głównie na inżynierii najbardziej immunogennych epitopów w nadziei na utworzenie powszechnie mniej immunogennego białka. W przeciwieństwie do tego, jesteśmy pionierami farmakogenetycznego podejścia do immunogenności, które uwzględnia podstawową zmienność populacji pacjentów.

Projekt ten koncentruje się na określeniu roli indywidualnych różnic genetycznych w immunogenności czynnika VIII. Zasady te mają jednak szersze zastosowanie w ogólnych terapiach białkowych. Zbadaliśmy warianty nie powodujące HA w genie FVIII (F8) i wykazaliśmy, że (i) niesynonimiczne (ns) polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) kodują kilka strukturalnie odrębnych białek FVIII typu dzikiego w populacji ludzkiej i ( ii) niedopasowanie sekwencji między endogennym FVIII pacjentów a FVIII podawanym we wlewie z powodu ns-SNP jest czynnikiem ryzyka rozwoju inhibitora, który może wyjaśniać wysoką częstość występowania inhibitora u pacjentów z HA o czarnym afrykańskim pochodzeniu.

Najbardziej znanym czynnikiem ryzyka rozwoju inhibitora jest typ mutacji genu F8 powodującej HA. Z reguły duże zmiany w F8 i brak antygenowo reagującego krzyżowo materiału (CRM) w osoczu są związane z rozwojem inhibitora. Najczęstsza mutacja F8 powodująca ciężką HA, inwersja intronu 22 (I22I), pasuje do tego opisu, ale nie wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia inhibitora. Podobnie, podczas gdy większość pacjentów z HA z mutacjami zmiany sensu nie rozwija inhibitorów, to powikłanie alloimmunologiczne występuje często u pacjentów z jedną z kilku bardzo nawracających mutacji zmiany sensu.

Chociaż nie ustalono ostatecznie, heterogeniczność populacji w repertuarach cząsteczek HLA klasy II (HLA-II) ulegających ekspresji na powierzchni komórek prezentujących antygen u poszczególnych pacjentów jest prawdopodobnie kolejnym genetycznym czynnikiem przyczyniającym się do ryzyka inhibitora.

Ten projekt jest kompleksową oceną farmakogenetyki odpowiedzi immunologicznej na FVIII z wykorzystaniem unikalnego zasobu składającego się z grupy 55 pacjentów z ciężką lub umiarkowanie ciężką HA, którzy zostali (i) włączeni jako pacjenci wcześniej nieleczeni (PUP) w niedawno zakończono badanie kliniczne znane jako badanie Advate PUP i (ii) otrzymują to samo białko r-FVIII (tj. Advate) od urodzenia. Dane z wcześniejszych badań PUP, jak również nowe próbki krwi i dane zostaną uzyskane od tych pacjentów po ich włączeniu do bieżącego badania. Oprócz tego, że była leczona tylko jednym produktem FVIII, ta wyjątkowa kohorta pacjentów była (i nadal jest) ściśle monitorowana zarówno pod kątem historii infuzji FVIII, jak i rozwoju inhibitora, z których ten ostatni był poddawany częstym testom Bethesda. (Pacjenci z HA, którzy byli leczeni kilkoma produktami FVIII, nie są idealni do testowania zaproponowanych przez nas hipotez).