Längsschnittstudie zur Knochendichte in der Laktation

Schwangerschaft und Stillzeit sind beides Zustände eines veränderten mütterlichen Kalziumstoffwechsels. Die mütterliche Kalziummobilisierung ist für die Sicherstellung einer ausreichenden Kalziumversorgung des sich entwickelnden Fötus und Säuglings von entscheidender Bedeutung. Während der Schwangerschaft werden etwa 30 Gramm Kalzium für die Entwicklung des fetalen Skeletts benötigt. Das zusätzliche Kalzium stammt hauptsächlich aus einer erhöhten mütterlichen Darmabsorption, vermittelt durch 1,25-Dihydroxyvitamin D (1). Es wird geschätzt, dass während der Stillzeit täglich 600–1000 ml Milch produziert werden, wobei der mütterliche Nettokalziumverlust 200–400 mg pro Tag beträgt (2,3). Dieses Kalzium stammt aus dem mütterlichen Skelett und führt bei seriellen Knochendichtemessungen zu einem Knochenverlust von bis zu 10 % des Trabekelknochens (3). Es wird angenommen, dass die Demineralisierung hauptsächlich durch die Wirkung des Parathyroidhormon-verwandten Proteins (PTHrP) in Kombination mit einem unterdrückten Östrogenzustand vermittelt wird. Interessanterweise kehrt sich dieser Zustand mit der Entwöhnung schnell um (4,5). Mehrere Studien haben gezeigt, dass die anfänglichen PTHrP-Werte bei stillenden Frauen deutlich höher sind(3). PTHrP wird in der Stillzeit in großen Mengen von der Brustdrüse produziert. Sobald PTHrP im Kreislauf ist, erhöht es die Knochenresorption aus dem mütterlichen Skelett und erhöht die Kalziumresorption auf der Ebene der Niere (5,6,27). Es wurde festgestellt, dass der PTHrP-Spiegel in der Milch im Vergleich zum mütterlichen Serum um das 10.000-Fache erhöht ist und beim Stillen weiter ansteigt (1,6,28). In Mausmodellen führt die gewebespezifische Ablation des PTHrP-Gens in der laktierenden Brustdrüse zu einem verringerten Knochenverlust(6).

Angesichts des in der Stillzeit beobachteten schnellen Knochenverlusts ist mit einem Anstieg der Knochenresorptionsmarker und einem Rückgang der Knochenbildungsmarker zu rechnen. Eine kürzlich von unserer Gruppe veröffentlichte Studie zeigte jedoch, dass beide Marker für Knochenbildung und Knochenresorption bei stillenden kaukasischen Frauen signifikant erhöht waren (7). Dies erscheint unwahrscheinlich, da eine enge Kopplung von Knochenbildung und -resorption nicht zu einer Nettomobilisierung von Kalzium und einem schnellen Knochenverlust während der Laktation führen würde. Eine wahrscheinlichere Erklärung ist, dass Knochenresorptionsmarker zwar die starke osteoklastische Knochenresorption genau widerspiegeln, der Anstieg der Knochenbildungsmarker jedoch eine Zunahme unreifer, teilweise differenzierter Präosteoblasten widerspiegelt, die in der Entwicklung gestoppt sind und daher nicht in der Lage sind, effektiv neuen Knochen zu bilden. Somit übersteigt die Resorptionsrate die der Bildung während der Laktation und führt zu einem vorübergehenden Nettoverlust. Um diese Idee zu stützen, haben Rattenstudien gezeigt, dass eine kontinuierliche Exposition gegenüber PTH und PTHrP die Osteoblastendifferenzierung rekrutiert und initiiert, das Programm jedoch am Präosteoblastenübergang vorzeitig stoppt (8,9,10). Dies würde auch auf einen Mechanismus für die schnelle Erholung nach der Entwöhnung hinweisen: Nach dem Entzug des PTHrP-Stimulus würde die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption abrupt aufhören und zuvor rekrutierte Osteoblastenvorläufer würden ihr Differenzierungsprogramm schnell abschließen und den während der Laktation verlorenen Knochen wiederherstellen.

Der Knochenstoffwechsel der Afroamerikaner unterscheidet sich in mehrfacher Hinsicht vom Knochenstoffwechsel der Kaukasier. Afroamerikaner weisen eine höhere Knochendichte auf und haben im Vergleich zu Kaukasiern ein geringeres Risiko, an Osteoporose und osteoporotischen Frakturen zu erkranken (15-17, 29-31). Es gibt möglicherweise Faktoren, die diese rassischen Unterschiede im Knochenstoffwechsel erklären könnten, einschließlich eines veränderten Kalziumhaushalts, Vitamin-D-Unterschiede, maximal erreichte Knochenmasse, Muskelmasse und Fettleibigkeit, Umbauraten, Knochenmikroarchitektur, Hüftachsengeometrie und andere unbekannte erbliche Unterschiede . Es ist insbesondere erwiesen, dass der 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel (25-OH-D) bei Afroamerikanern aufgrund der dunkleren Pigmentierung viel niedriger ist, was zu einer verringerten dermalen Produktion von 25-OH-D sowie einer verringerten Aufnahme von Vitamin D führt ( 11). Diese Hypovitaminose führt zu einem relativen sekundären Hyperparathyreoidismus, der durch höhere PTH- und 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel sowie eine verringerte Kalziumausscheidung im Urin bestätigt wird (12–14). Paradoxerweise korrelieren diese höheren PTH-Werte nicht mit einem Anstieg des Knochenschwunds. Tatsächlich ist der Knochenumsatz im Vergleich zu Kaukasiern tatsächlich reduziert, was darauf hindeutet, dass afroamerikanische Knochen resistenter gegen die Wirkung von PTH sind, während die Nierenempfindlichkeit erhalten bleibt oder erhöht ist (14,18).

Die überwiegende Mehrheit der Studien, die den Knochenstoffwechsel bei stillenden Frauen untersuchten, wurden an kaukasischen Frauen durchgeführt. Studien zum Knochenumsatz und zu kalzitropen Hormonen bei stillenden Afroamerikanern sind rar. Vor über zehn Jahren untersuchte eine Studie Marker des Knochenstoffwechsels in einer Population stillender gambischer Frauen (in Gambia) und verglich sie mit einer ähnlichen Kohorte britischer stillender Frauen (im Vereinigten Königreich). Die Studie zeigte einen signifikanten Anstieg älterer Marker der Knochenbildung und -resorption während der Stillzeit, zeigte aber auch höhere Werte von PTH, 1,25 Vitamin D, Serumphosphat, Osteocalcin und alkalischer Phosphatase in der gambischen Laktationspopulation im Vergleich zur britischen Laktationspopulation ( 19). Allerdings unterscheiden sich gambische Frauen hinsichtlich der Ernährung deutlich von schwarzen Frauen in der entwickelten Welt, sowohl hinsichtlich der Gesamtkalorien als auch der Kalziumaufnahme. Auch im Gegensatz zu Afroamerikanern wiesen schwarze gambische Frauen eine niedrigere BMD auf als Kaukasierinnen. Interessanterweise zeigten gambische Frauen in diesen Studien während der Stillzeit einen erheblichen Verlust der BMD am gesamten Körper und an der Hüfte und zeigten kaum Hinweise auf eine Wiederherstellung der Knochenmasse nach dem Absetzen. Tatsächlich hatten gambische Frauen im Gegensatz zu kaukasischen Kontrollpersonen weiterhin einen BMD-Verlust an der Hüfte.

Eine aktuelle Studie unserer Gruppe (unveröffentlicht) untersuchte Knochenumsatzmarker und Kalziumstoffwechsel in der afroamerikanischen Laktation. Die Marker für die Knochenresorption waren bei nicht stillenden jungen Frauen bei Afroamerikanern geringer als bei Kaukasierinnen, stiegen jedoch in beiden Gruppen während der Stillzeit um das 2- bis 3-Fache an. Die Knochenbildung zu Beginn war bei Afroamerikanern und Kaukasiern vergleichbar und nahm in beiden Gruppen ebenfalls um das 2- bis 3-Fache zu. Die fraktionierte Kalziumausscheidung war bei Afroamerikanern zu Studienbeginn geringer und blieb während der Stillzeit in beiden Gruppen konstant. Es bleibt unklar, ob der Knochenverlust während der Stillzeit bei der afroamerikanischen Bevölkerung in ähnlichem Maße auftritt.

Bisher gab es keine Studien an Afroamerikanern, in denen die Knochendichtemessung zur Quantifizierung des Knochenverlusts und der Knochenwiederherstellung während der Stillzeit eingesetzt wurde. Ziel dieser Studie ist es, Veränderungen der Knochendichte bei afroamerikanischen Frauen während der Laktationsphase mit hohem Knochenumsatz aufzuzeigen. Es wird auch Messungen des Kalziumstoffwechsels, von Markern für Knochenbildung und -resorption sowie von kalzitropen Hormonen ermöglichen, die mit Veränderungen der Knochendichte verglichen werden können. Wir werden auch nach rassischen Unterschieden im Knochenstoffwechsel bei der Stillzeit suchen, indem wir eine Kohorte afroamerikanischer stillender Frauen direkt mit einer ähnlichen kaukasischen Kohorte vergleichen. Es wurden keine früheren Studien durchgeführt, in denen Veränderungen der Knochenmineraldichte bei stillenden amerikanischen schwarzen und kaukasischen Frauen verglichen wurden.