Neoadjuvantes Atezolizumab bei lokalisiertem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• 18 Jahre oder älter
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1
• Histologisch dokumentieren Sie Übergangszellkarzinome mit dem Vorliegen eines der folgenden Stadien: Carcinoma in situ (CIS), hochgradiges Ta, beliebiger Grad T1 oder beliebiger Grad cT2-T4, der für eine radikale Zystektomie als geeignet erachtet wird. Patienten mit gemischter Histologie müssen ein dominantes Übergangszellkarzinommuster (TCC) aufweisen.
• Für Patienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC), Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-refraktärer oder BCG-resistenter Erkrankung. Eine BCG-refraktäre Erkrankung ist definiert als das Ausbleiben einer vollständigen Reaktion innerhalb von 6 Monaten bei Patienten, die eine Induktions- und Erhaltungstherapie ODER zwei Induktionszyklen mit BCG erhalten haben. Eine BCG-resistente Erkrankung ist definiert als eine anhaltende oder wiederkehrende Erkrankung nach 2 BCG-Induktionszyklen innerhalb eines Jahres ODER ein erneutes Auftreten von Krebs innerhalb eines Jahres nach Beginn der Therapie bei Patienten, die eine Induktions- plus BCG-Erhaltungstherapie erhalten haben. Patienten mit NMIBC müssen für eine radikale Zystektomie geeignet und bereit sein, sich nach Abschluss der Studientherapie zu unterziehen.
• Für Patienten mit muskelinvasiver Erkrankung: Nicht geeignete neoadjuvante Chemotherapie auf Cisplatin-Basis, wie durch Folgendes bestimmt:
• Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) sollte durch Berechnung anhand des Serum-/Plasma-Kreatinins (Cockcroft-Gault-Formel) ermittelt werden.
• Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >/= 2 Hörverlust
• CTCAE-Grad >/= 2 Neuropathie
• Patienten mit nicht metastasiertem muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC), die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, sind weiterhin teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, der Patient lehnt eine neoadjuvante Chemotherapie auf Cisplatin-Basis ab, nachdem eine spezifische Einverständniserklärung vorliegt, in der die bekannten Vorteile einer Chemotherapie auf Cisplatin-Basis beschrieben werden. Der Grund für die Ablehnung muss dokumentiert werden.
• Angemessene Knochenmarksfunktion definiert als
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 2500 Zellen/mm3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 Zellen/mm3
• Hämoglobin > 9 g/dl. Um dieses Kriterium zu erfüllen, können Patienten eine Transfusion erhalten oder eine erythropoetische Behandlung erhalten.
• Thrombozytenzahl > 100.000 Zellen/mm3
• Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin < 2 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min
• Serumbilirubin < 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Halten Sie auswertbares archiviertes Tumorgewebe für die PD-L1-Biomarker-Bewertung bereit. Das Vorhandensein von PD-L1-Antigen auf Tumoren ist für die Teilnahme an der Studie NICHT erforderlich.
• Die Auswirkungen von MPDL3280A auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung vor Studienbeginn, während der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Absetzen der Studienbehandlung zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Personen mit primärem TCC des Harnleiters, der Harnröhre oder des Nierenbeckens ohne TCC der Blase sind nicht zugelassen.
• Bekannte Fernmetastasen (z.B. Lungen- oder Lebermetastasen).
• Zugelassen sind Personen mit einer malignen Lymphadenektomie im Bauch oder Becken, die für eine radikale Zystektomie und Lymphadenektomie mit dem Ziel einer vollständigen Resektion aller bösartigen Erkrankungen als geeignet erachtet werden.
• Intravesikale chemo- oder biologische Therapie innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Behandlung.
• Vorherige systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Übergangszellkarzinomen der Blase.
• Zugelassen sind Probanden, die zuvor eine intravesikale Chemotherapie erhalten haben.
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Antikörper gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4), gegen das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) und gegen PD-L1.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegner-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Wassermangel oder Glomerulonephritis.
• Für diese Studie sind Patienten geeignet, bei denen in der Vergangenheit eine autoimmunbedingte Hypothyreose unter einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons aufgetreten ist.
• Für diese Studie sind Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus und einer stabilen Insulindosis geeignet.
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis, einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs.
• Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Chronische Lebererkrankung
• HIV oder aktives Hepatitis-B-Virus (HBV); chronisch oder akut; (definiert als ein positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigentest [Beutel] beim Screening) oder eine aktive Hepatitis C
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers (HBcAb) und Fehlen von HBsAg). Bei diesen Patienten muss HBV-DNA vor Zyklus 1, Tag 1, gewonnen werden, der Nachweis von HBV-DNA bei diesen Patienten schließt jedoch die Teilnahme an der Studie nicht aus.
• Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper kommen nur in Frage, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Während der Studie sind inaktivierte Impfstoffe (z. B. Hepatitis-A- oder Polio-Impfstoffe) zulässig.
• Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (ca. Oktober bis März) erfolgen. Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 und für mindestens 12 Wochen nach der letzten Dosis keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) erhalten.
• Klinisch signifikante aktive Infektion oder unkontrollierter medizinischer Zustand
• Unkontrollierte Zystitis, erhebliche Blasenschmerzen oder -krämpfe oder starke Hämaturie, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes eine Studienteilnahme ausschließen sollten.
• Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris
• Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert ist.
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs außer der Zystektomie im Verlauf der Studie
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-(Anti-TNF)-Mittel innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie
• Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den Studienleiter in die Studie aufgenommen werden.
• Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison bei Nebenniereninsuffizienz) ist erlaubt.
• Ausgenommen sind schwangere oder stillende Frauen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Produkte aus Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) oder einen Bestandteil der MPDL3280A-Formulierung
• Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte
• Andere bösartige Erkrankungen als urologische Krebserkrankungen (UC) innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme derjenigen mit einem geringen Risiko für Metastasierung oder Tod, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt wurden (z. B., aber nicht beschränkt auf, angemessen behandeltes Karzinom bei situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisierter Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und kein Rückfall des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) vorliegt, oder duktales Karzinom in situ der Brust, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder zufälliger Prostatakrebs ( T1a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA < 0,5 ng/ml).