Atezolizumab neoadiuvante nel carcinoma della vescica localizzato

Criterio di inclusione:

• 18 anni o più
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1
• Documentare istologicamente il carcinoma a cellule transizionali con la presenza di uno qualsiasi dei seguenti stadi: carcinoma in situ (CIS), Ta di alto grado, qualsiasi grado T1 o qualsiasi grado cT2-T4, considerato appropriato per la cistectomia radicale. I soggetti con istologia mista devono avere un pattern dominante di carcinoma a cellule transizionali (TCC).
• Per i soggetti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC), malattia refrattaria al Bacillus Calmette-Guerin (BCG) o resistente al BCG. La malattia refrattaria al BCG è definita come l'assenza di una risposta completa entro 6 mesi nei pazienti che hanno ricevuto induzione e mantenimento o due cicli di induzione di BCG. La malattia resistente al BCG è definita come malattia persistente o ricorrente dopo 2 cicli di induzione di BCG entro 1 anno OPPURE recidiva del cancro entro 1 anno dall'inizio della terapia per i pazienti che hanno ricevuto terapia di induzione più terapia di mantenimento con BCG. - I soggetti con NMIBC devono essere idonei e disposti a sottoporsi a cistectomia radicale al completamento della terapia in studio.
• Per i soggetti con malattia muscolo-invasiva: chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino non idonea come determinato da quanto segue:
• Clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) deve essere valutata calcolando la creatinina sierica/plasmatica (formula di Cockcroft-Gault)
• Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) Grado >/= 2 perdita dell'udito
• Grado CTCAE >/= 2 neuropatia
• I soggetti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo non metastatico (MIBC) che non soddisfano i criteri di cui sopra sono ancora ammissibili a condizione che il paziente rifiuti la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino, dopo specifico consenso informato che descriva i noti benefici della chemioterapia a base di cisplatino. Il motivo del rifiuto deve essere documentato.
• Adeguata funzione del midollo osseo definita come
• Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2500 cellule/mm3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500 cellule/mm3
• Emoglobina > 9 g/dL. I pazienti possono essere trasfusi o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio.
• Conta piastrinica > 100.000 cellule/mm3
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica < 2 mg/dL O Clearance della creatinina calcolata (CrCl) > 30 ml/min
• Bilirubina sierica < 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert documentata)
• aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.
• Disporre di tessuto tumorale d'archivio valutabile per la valutazione del biomarcatore PD-L1. La presenza dell'antigene PD-L1 sui tumori NON è richiesta per l'ingresso nello studio.
• Gli effetti di MPDL3280A sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Non sono ammessi soggetti con TCC primario dell'uretere, dell'uretra o della pelvi renale senza TCC della vescica.
• Malattia metastatica a distanza nota (ad es. metastasi polmonari o epatiche).
• Sono ammessi soggetti con linfoadenectomia maligna nell'addome o nella pelvi considerati appropriati per la cistectomia radicale e la linfoadenectomia con l'obiettivo della resezione completa di tutte le malattie maligne.
• Terapia chemio o biologica intravescicale entro 6 settimane dal primo trattamento.
• Precedente chemioterapia sistemica o radioterapia per carcinoma a cellule transizionali della vescica.
• Sono ammessi soggetti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia intravescicale.
• Trattamento precedente con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, tra cui la proteina 4 associata ai linfociti T anti citotossici (CTLA-4), la proteina 1 anti-morte cellulare programmata (PD-1) e gli anticorpi terapeutici anti-PD-L1.
• Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegner, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, vacuità o glomerulonefrite.
• I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con diabete mellito di tipo I controllato con una dose stabile di regime insulinico sono eleggibili per questo studio.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
• È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Malattia epatica cronica
• HIV o virus attivo dell'epatite B (HBV); cronico o acuto; definita come avente un antigene di superficie dell'epatite B positivo [Bag] test allo screening) o epatite C attiva
• Sono ammissibili i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBcAb) e assenza di HBsAg). L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima del Ciclo 1, Giorno 1, ma il rilevamento dell'HBV DNA in questi pazienti non escluderà la partecipazione allo studio.
• I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Tubercolosi attiva
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. I vaccini inattivati ​​(come i vaccini contro l'epatite A o la poliomielite) sono consentiti durante lo studio.
• La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1 e per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose.
• Infezione attiva clinicamente significativa o condizione medica incontrollata
• Cistite incontrollata, dolore o spasmi vescicali significativi o ematuria macroscopica che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, dovrebbero precludere l'ingresso nello studio.
• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, aritmie instabili o angina instabile
• I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
• Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore diversa dalla cistectomia durante il corso dello studio
• Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale (anti-TNF) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1, o necessità anticipata di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio
• I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del Presidente dello studio.
• È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio fludrocortisone per l'insufficienza surrenalica).
• Sono escluse le donne incinte o che allattano
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o a qualsiasi componente della formulazione MPDL3280A
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Tumori maligni diversi dai tumori urologici (CU) entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un basso rischio di metastasi o morte trattati con esito curativo atteso (come, ma non limitato a, carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo e assenza di recidiva di antigene prostatico specifico (PSA), o carcinoma duttale in situ della mammella trattato chirurgicamente con intento curativo) o carcinoma prostatico incidentale ( T1a, punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA < 0,5 ng/mL).