Neoadjuváns atezolizumab lokalizált hólyagrákban

Bevételi kritériumok:

• 18 éves vagy idősebb
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1
• Szövettanilag dokumentálja az átmeneti sejtes karcinómát a következő stádiumok bármelyikének jelenlétével: Carcinoma in situ (CIS), magas fokú Ta, bármilyen fokú T1 vagy bármilyen fokú cT2-T4, amelyet radikális cisztektómiára megfelelőnek tartanak. A vegyes szövettanú alanyoknak domináns átmeneti sejtkarcinóma (TCC) mintázattal kell rendelkezniük.
• Nem izom-invazív hólyagrákban (NMIBC), Bacillus Calmette-Guerin (BCG) - refrakter vagy BCG-rezisztens betegségben szenvedő betegek számára. A BCG-refrakter betegség a teljes válasz hiánya 6 hónapig azoknál a betegeknél, akik indukciós és fenntartó VAGY két indukciós BCG-kúrát kaptak. BCG-rezisztens betegségnek minősül a BCG 2 indukciós kúra utáni tartós vagy visszatérő betegség 1 éven belül VAGY a rák kiújulása a kezelés megkezdését követő 1 éven belül azoknál a betegeknél, akik indukciós és fenntartó BCG terápiában részesültek. Az NMIBC-ben szenvedő alanyoknak alkalmasnak kell lenniük a radikális cisztektómiára, és késznek kell lenniük arra, hogy a vizsgálati terápia befejezésekor átessék azt.
• Invazív izombetegségben szenvedő betegek esetében: nem megfelelő neoadjuváns ciszplatin alapú kemoterápia, amelyet a következők határoznak meg:
• A kreatinin-clearance kevesebb, mint 60 ml/perc. A glomeruláris filtrációs rátát (GFR) a szérum/plazma kreatinin (Cockcroft-Gault képlet) alapján kell kiszámítani.
• A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE) >/= 2. fokozatú hallásvesztés
• CTCAE >/= 2. fokozatú neuropátia
• A fenti kritériumoknak nem megfelelő non-metasztatikus izom-invazív hólyagrákban (MIBC) szenvedő alanyok továbbra is jogosultak arra, hogy a beteg elutasítsa a neoadjuváns ciszplatin-alapú kemoterápiát, miután a ciszplatin-alapú kemoterápia ismert előnyeit leíró, tájékozott beleegyezést kapott. Az elutasítás okát dokumentálni kell.
• Megfelelő csontvelő-funkció definíció szerint
• Fehérvérsejtszám (WBC) > 2500 sejt/mm3
• Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500 sejt/mm3
• Hemoglobin > 9 g/dl. Ennek a kritériumnak a teljesítése érdekében a betegek transzfúziót kaphatnak, vagy eritropoetikus kezelésben részesülhetnek.
• Thrombocytaszám > 100 000 sejt/mm3
• Megfelelő veseműködés: szérum kreatinin < 2 mg/dl VAGY számított kreatinin-clearance (CrCl) > 30 ml/perc
• Szérum bilirubin < 1,5 x ULN (kivéve dokumentált Gilbert-kórban szenvedő betegeket)
• aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) < 2,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• Képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.
• Rendelkezésre áll értékelhető archív tumorszövet a PD-L1 biomarker értékeléséhez. A PD-L1 antigén jelenléte a daganatokon NEM szükséges a vizsgálatba való belépéshez.
• Az MPDL3280A hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel alatt, valamint a vizsgálati kezelés abbahagyása után 90 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer beadása után 90 napig.

Kizárási kritériumok:

• Az ureter, a húgycső vagy a vesemedence elsődleges TCC-jével rendelkező személyek a hólyag TCC-je nélkül nem engedélyezettek.
• Ismert távoli metasztatikus betegség (pl. tüdő- vagy májmetasztázisok).
• Azok az alanyok, akiknél a hasüregben vagy a medencében malignus lymphadenectomiát végeztek, és amelyet megfelelőnek ítéltek radikális cystectomiára és lymphadenectomiára, az összes rosszindulatú betegség teljes eltávolítása céljából.
• Intravesikális kemo- vagy biológiai terápia az első kezelést követő 6 héten belül.
• Korábbi szisztémás kemoterápia vagy sugárterápia átmeneti hólyagkarcinóma esetén.
• Azok a személyek, akik előzetesen intravesicalis kemoterápiában részesültek, engedélyezettek.
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-citotoxikus T-limfocitákhoz kapcsolódó protein 4-et (CTLA-4), az anti-programozott sejthalál-fehérjét 1-et (PD-1) és az anti-PD-L1 terápiás antitesteket.
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegner granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, sclerosis multiplex üregek vagy glomerulonephritis.
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Kontrollált I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil dózisú inzulinkezelést kapnak, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton.
• A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
• Krónikus májbetegség
• HIV vagy aktív hepatitis B vírus (HBV); krónikus vagy akut; definíció szerint pozitív hepatitis B felületi antigén [Bag] teszt a szűréskor) vagy aktív hepatitis C
• Azok a betegek, akik korábban HBV-fertőzöttek vagy megszűntek a HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest (HBcAb) jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosultak. Ezeknél a betegeknél a HBV DNS-t az 1. ciklus 1. napja előtt kell megszerezni, de a HBV DNS kimutatása ezeknél a betegeknél nem zárja ki a vizsgálatban való részvételt.
• A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Aktív tuberkulózis
• Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. nap, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során. Inaktivált vakcinák (például hepatitis A vagy gyermekbénulás elleni vakcinák) megengedettek a vizsgálat során.
• Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig). A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist) az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon és az utolsó adag után legalább 12 hétig.
• Klinikailag jelentős aktív fertőzés vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot
• Nem kontrollált hólyaggyulladás, jelentős hólyagfájdalom vagy görcsök, vagy súlyos hematuria, amelyek a kezelő vizsgáló véleménye szerint kizárják a vizsgálatba való belépést.
• Jelentős szív- és érrendszeri megbetegedések, mint például a New York Heart Association szívbetegsége (II. osztály vagy nagyobb), szívinfarktus az elmúlt 3 hónapban, instabil aritmiák vagy instabil angina
• Az ismert koszorúér-betegségben, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben, vagy a bal kamrai ejekciós frakcióban < 50%-ban szenvedő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált gyógykezelésen kell részt venniük, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
• Az 1. ciklust megelőző 28 napon belüli diagnosztizálástól eltérő nagy sebészeti beavatkozás, az 1. nap vagy a cisztektómián kívüli nagy sebészeti beavatkozás szükségességének előrejelzése a vizsgálat során
• Kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, dexametazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor (anti-TNF) szereket az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek várható igénye a vizsgálat során
• Azok a betegek, akik akut, kis dózisú, szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kaptak (például egyszeri adag dexametazont hányingerre), a vizsgálati elnökkel folytatott megbeszélés és jóváhagyás után bevonhatók a vizsgálatba.
• Inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon mellékvese-elégtelenség esetén) használata megengedett.
• Terhes vagy szoptató nők kizárva
• Kínai hörcsög petefészek (CHO) sejttermékeivel vagy az MPDL3280A készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Az urológiai ráktól eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, akiknél alacsony az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, akiket várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például, de nem kizárólagosan, megfelelően kezelt karcinóma méhnyak situ, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, lokalizált prosztatarák, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és nincs prosztata-specifikus antigén (PSA) relapszus, vagy in situ duktális emlőrák, amelyet sebészileg kezeltek gyógyító szándékkal) vagy véletlenszerű prosztatarák ( T1a, Gleason pontszám ≤ 6 és PSA < 0,5 ng/ml).