Untersuchung von MK-3475 allein oder in Kombination mit Copanlisib bei rezidiviertem oder refraktärem NK- und T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Sie haben ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidiviertes/refraktäres reifes T-Zell-Lymphom, das nach mindestens einer systemischen Therapie mit einer der folgenden T-Zell-Histologien fortgeschritten ist:

   • Peripheres T-Zell-NHL, nicht anders angegeben (PTCL, NOS)
   • Anaplastisches großzelliges T-Zell-Lymphom (ALCL)
   • Anaplastische Lymphomkinase positiv oder negativ
   • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
   • Subkutane Pannikulitis wie T-Zell-Lymphom
   • Follikuläres T-Zell-Lymphom
   • Nodales peripheres T-Zell-Lymphom mit TFH-Phänotyp
   • Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom (MEITL)
   • Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom
   • Hepatosplenales T-Zell-Lymphom
   • Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
   • Nicht klassifizierbares PTCL
   • Transformiertes kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL) zu PTCL mit systemischer Beteiligung (keine lokale Hauttransformation).
2. Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie zu unterzeichnen.
3. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung müssen Sie mindestens 18 Jahre alt sein.
4. Sie haben eine messbare Krankheit, die durch mindestens eine Läsion definiert ist, die in mindestens zwei senkrechten Dimensionen gemessen werden kann und in ihrer Längsachse mindestens 1,5 cm misst.
5. Sie haben Gewebe aus einer archivierten Gewebeprobe oder einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitgestellt, die innerhalb von 28 Tagen vor der Studieneinschreibung entnommen wurde.
6. Sie haben einen Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 auf der ECOG-Leistungsskala.

7. Nachweis einer ausreichenden Organfunktion wie unten definiert; alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500 /mcL, ODER größer oder gleich 1.000 /mcL bei lymphomatöser Knochenmarksbeteiligung. Patienten mit dokumentierter Knochenmarksbeteiligung können GCSF erhalten, um diesen Wert zu erreichen
   • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/µL ODER größer oder gleich 75.000/µL bei lymphomatöser Knochenmarksbeteiligung Patienten mit dokumentierter Knochenmarksbeteiligung können bis zu diesem Wert transfundiert werden.
   • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dl oder größer oder gleich 5,6 mmol/L Patienten mit dokumentierter Markbeteiligung können bis zu diesem Wert transfundiert werden.
   • Serumkreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) kleiner oder gleich dem 1,5-fachen oberen Normalwert (ULN) ODER größer oder gleich 40 ml/min für Personen mit Kreatinin Werte größer als das 1,5-fache der institutionellen ULN
   • Gesamtbilirubin im Serum unter 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin unter ULN bei Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln über 1,5 ULN
   • AST (SGOT) und ALT (SGPT) kleiner oder gleich 2,5 x ULN ODER kleiner oder gleich 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom
   • Lipase kleiner oder gleich 1,5 x ULN
   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) kleiner oder gleich 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) kleiner oder gleich dem 1,5-fachen ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (siehe Abschnitt 5.5.2). Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder nicht länger als ein Jahr frei von der Menstruation waren.
9. Männliche Probanden sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
2. Patienten mit diagnostizierter adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) oder T-Zell-PLL
3. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
4. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 zuvor einen monoklonalen Antikörper gehabt oder hat sich von unerwünschten Ereignissen, die auf mehr als 4 Wochen zuvor verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind, nicht erholt (d. h. schlimmer als Grad 1 oder zu Studienbeginn).

5. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   • Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie schlimmer als Grad 2 stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
6. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
7. Hat bekannte aktive Läsionen des intraparenchymalen lymphomatösen Zentralnervensystems (ZNS) und/oder eine lymphomatöse Meningitis. Probanden mit zuvor behandelter ZNS-Beteiligung durch Lymphome können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen neuer oder neuer Symptome vorliegen vergrößernde Hirnläsionen und nehmen vor der Probebehandlung mindestens 7 Tage lang keine Steroide ein.
8. Hat innerhalb der letzten 3 Monate eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Personen mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter. Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Personen mit einer durch Hormonersatz stabilen Hypothyreose oder einem Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
9. Es liegen Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nichtinfektiöse Pneumonitis vor.
10. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
11. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
12. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
13. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.
14. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder) erhalten alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
15. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
16. Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
17. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
18. Kohorte 2a: Hat eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Für Kohorte 2b werden Patienten innerhalb der ersten 100 Tage nach einer allogenen Stammzelltransplantation ausgeschlossen. Ansonsten sind Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, zugelassen, solange bei ihnen keine Hinweise auf eine aktive GVHD vorliegen oder sie eine immunsuppressive Therapie erhalten
19. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung
20. Unkontrollierter Diabetes mellitus Typ I oder II, wie vom Prüfer als angemessen erachtet. Empfohlene Richtlinien für unkontrollierten Diabetes: HbA1c > 8,5 %
21. Antiarrhythmische Therapie (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
22. Verwendung von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren. Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starker CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) sind ab Tag -14 von Zyklus 1 bis zum Sicherheits-Nachuntersuchungsbesuch nicht gestattet. Eine vollständige Liste finden Sie in der Tabelle in Anhang 5
23. Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
24. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
25. Vorherige Exposition gegenüber PI3K-Inhibitoren, es sei denn, die PI3K-Inhibitor-Therapie liegt mehr als 6 Monate zurück UND der Grund für den Abbruch der vorherigen PI3K-Inhibitor-Therapie war ein anderer als Progression oder Toxizität.
26. Patienten mit nachweisbarer CMV-Virämie sind ausgeschlossen