Undersøgelse af MK-3475 alene eller i kombination med Copanlisib ved recidiverende eller refraktær NK og T-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

1. Har et histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende/refraktært modent T-celle lymfom, der er udviklet efter minimum 1 systemisk behandling med en af ​​følgende T-celle histologier:

   • Perifer T-celle NHL, ikke på anden måde specificeret (PTCL, NOS)
   • Anaplastisk storcellet T-celle lymfom (ALCL)
   • Anaplastisk lymfom kinase positiv eller negativ
   • Angioimmunoblastisk T-celle lymfom
   • Subkutan panniculitis som T-celle lymfom
   • Follikulært T-celle lymfom
   • Nodal perifert T-celle lymfom med TFH-fænotype
   • Monomorft epiteliotropisk tarm T-celle lymfom (MEITL)
   • Enteropati associeret T-celle lymfom
   • Hepatosplenisk T-celle lymfom
   • Ekstranodal NK/T-celle lymfom, nasal type
   • Uklassificeret PTCL
   • Transformeret kutant T-celle lymfom (CTCL) til PTCL med systemisk involvering (ikke lokal hudtransformation).
2. Være villig og i stand til at underskrive skriftligt informeret samtykke til retssagen.
3. Vær mindst 18 år gammel på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
4. Har målbar sygdom baseret som defineret af mindst én læsion, der kan måles i mindst 2 vinkelrette dimensioner og måler mindst 1,5 cm i sin lange akse.
5. Har leveret væv fra en arkivvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion opnået inden for 28 dage før tilmelding til undersøgelsen.
6. Har en præstationsstatus på 0, 1 eller 2 på ECOG Performance Scale.

7. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 10 dage efter behandlingsstart.

   • Absolut neutrofiltal (ANC) Større end eller lig med 1.500 /mcL, ELLER Større end eller lig med 1.000 /mcL, hvis lymfomatøs knoglemarvspåvirkning Patienter med dokumenteret marvpåvirkning kan modtage GCSF for at opnå denne værdi
   • Blodplader større end eller lig med 100.000/mcL, ELLER større end eller lig med 75.000/mcL, hvis lymfomatøs knoglemarvspåvirkning Patienter med dokumenteret marvpåvirkning kan transfunderes til denne værdi.
   • Hæmoglobin større end eller lig med 9 g/dL eller større end eller lig med 5,6 mmol/L Patienter med dokumenteret marvpåvirkning kan transfunderes til denne værdi.
   • Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) mindre end eller lig med 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER større end eller lig med 40 ml/min for forsøgsperson med kreatinin niveauer større end 1,5 X institutionel ULN
   • Total bilirubin i serum mindre end 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin mindre end ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer større end 1,5 ULN
   • AST (SGOT) og ALT (SGPT) mindre end eller lig med 2,5 X ULN ELLER mindre end eller lig med 5 X ULN for forsøgspersoner med leverinvolvering af lymfom
   • Lipase mindre end eller lig med 1,5 X ULN
   • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) mindre end eller lig med 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling
   • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) mindre end eller lig med 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
8. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (referenceafsnit 5.5.2). Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i mere end 1 år.
9. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 2 uger efter den første dosis af behandlingen.
2. Patienter diagnosticeret med voksen T-celle leukæmi/lymfom (ATLL) eller T-celle PLL
3. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
4. Har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. værre end grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

5. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

   • Bemærk: Forsøgspersoner med værre end grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   • Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
6. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
7. Har kendte aktive intraparenkymale lymfomatøse læsioner i centralnervesystemet (CNS) og/eller lymfomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlet CNS-involvering af lymfom kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernelæsioner og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.
8. Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjøgrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
9. Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
10. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
11. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
12. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
13. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
14. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
15. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
16. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
17. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
18. Kohorte 2a: Har modtaget en allogen stamcelletransplantation. For kohorte 2b vil patienter inden for de første 100 dage efter at have gennemgået en allogen stamcelletransplantation blive udelukket. Ellers er patienter, der har modtaget en allogen stamcelletransplantation tilladt, så længe de ikke har tegn på aktiv GVHD eller er i immunsuppressiv behandling
19. Ukontrolleret arteriel hypertension trods optimal medicinsk behandling
20. Ukontrolleret type I- eller II-diabetes mellitus, som det skønnes passende af investigator. Foreslåede retningslinjer for ukontrolleret diabetes: HbA1c> 8,5 %
21. Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt)
22. Brug af CYP3A4-hæmmere og -inducere. Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke CYP3A-inducere (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) er ikke tilladt fra dag -14 i cyklus 1 indtil sikkerhedsopfølgningsbesøget. Se tabel i bilag 5 for en komplet liste
23. Samtidig diagnosticering af fæokromocytom
24. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiemedicin
25. Forudgående eksponering for PI3K-hæmmere, medmindre de var i behandling med PI3K-hæmmere for mere end 6 måneder siden OG årsagen til afbrydelse af tidligere PI3K-hæmmerbehandling var anden end progression eller toksicitet.
26. Patienter med påviselig CMV-viræmi er udelukket