Az MK-3475 vizsgálata önmagában vagy kopanlisibbal kombinációban relapszusos vagy refrakter NK és T-sejtes non-Hodgkin limfómában

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt kiújult/refrakter érett T-sejtes limfómája van, amely legalább 1 szisztémás terápia után előrehaladt a következő T-sejtes szövettanok bármelyikével:

   • Perifériás T-sejtes NHL, másképpen nincs meghatározva (PTCL, NOS)
   • Anaplasztikus nagysejtes T-sejtes limfóma (ALCL)
   • Anaplasztikus limfóma kináz pozitív vagy negatív
   • Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma
   • Subcutan panniculitis, mint a T-sejtes limfóma
   • Follikuláris T-sejtes limfóma
   • Nodális perifériás T-sejtes limfóma TFH fenotípussal
   • Monomorf epiteliotróp bél T-sejtes limfóma (MEITL)
   • Enteropátiával összefüggő T-sejtes limfóma
   • Hepatosplenicus T-sejtes limfóma
   • Extranodális NK/T-sejtes limfóma, nazális típusú
   • Besorolhatatlan PTCL
   • Átalakított bőr T-sejtes limfóma (CTCL) PTCL-vé, szisztémás érintettséggel (nem lokális bőrtranszformáció).
2. Legyen hajlandó és képes aláírni a tárgyaláshoz való írásos, tájékozott hozzájárulását.
3. Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
4. Mérhető betegséggel kell rendelkeznie, amelyet legalább egy olyan elváltozás határoz meg, amely legalább 2 merőleges méretben mérhető, és hossza legalább 1,5 cm hosszú tengelyében.
5. A vizsgálatba való felvételt megelőző 28 napon belül archivált szövetmintából vagy újonnan nyert tumorsérülés mag- vagy kivágási biopsziájából származó szövetet szolgáltattak.
6. Az ECOG teljesítményskálán 0, 1 vagy 2 teljesítményállapottal kell rendelkeznie.

7. Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása, a kezelés megkezdését követő 10 napon belül minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni.

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1500 /mcL, VAGY nagyobb vagy egyenlő, mint 1000 /mcL, ha limfómás csontvelő-érintés A dokumentált csontvelő-érintésben szenvedő betegek GCSF-et kaphatnak az érték eléréséhez
   • A vérlemezkék száma 100 000 / mcL vagy egyenlő, VAGY 75 000 / mcL vagy nagyobb limfómás csontvelő-érintés esetén A dokumentált csontvelő-érintésben szenvedő betegek transzfundálhatók erre az értékre.
   • Hemoglobin legalább 9 g/dl vagy nagyobb vagy egyenlő, mint 5,6 mmol/L Dokumentált csontvelő-érintett betegek transzfundálhatók erre az értékre.
   • Szérum kreatinin VAGY A mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR is használható a kreatinin vagy a CrCl helyett), legfeljebb 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY nagyobb vagy egyenlő, mint 40 ml/perc kreatininszintű alanynál szintje meghaladja az intézményi ULN 1,5-szeresét
   • A szérum összbilirubinszintje kevesebb, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese VAGY Közvetlen bilirubinszint az ULN-nél alacsonyabb azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szintje meghaladja a normálérték felső határának 1,5-ét
   • AST (SGOT) és ALT (SGPT) legfeljebb 2,5 X ULN VAGY kisebb vagy egyenlő, mint 5 X ULN limfóma által érintett betegeknél
   • Lipáz kisebb vagy egyenlő, mint 1,5 X ULN
   • A nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) kisebb vagy egyenlő, mint 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül
   • Az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) a normálérték felső határának 1,5-szeresénél kisebb vagy egyenlő, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
8. A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig (lásd 5.5.2. szakasz). Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
9. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.

Kizárási kritériumok:

1. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ a kezelés első adagját követő 2 héten belül.
2. Felnőtt T-sejtes leukémiával/limfómával (ATLL) vagy T-sejtes PLL-lel diagnosztizált betegek
3. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
4. Korábban monoklonális antitestje volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz rosszabb, mint az 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből.

5. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárkezelésben részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

   • Megjegyzés: A 2-esnél rosszabb neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
   • Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
6. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
7. Ismert aktív intraparenchymális limfómás központi idegrendszeri (CNS) elváltozások és/vagy limfómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt, limfóma által okozott központi idegrendszeri érintettségben szenvedő alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió jele nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi elváltozások, és nem használnak szteroidokat legalább 7 napig a próbakezelés előtt.
8. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség, nem zárják ki a vizsgálatból. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél a pajzsmirigy alulműködése stabil hormonpótlással vagy Sjoegren-szindrómában szenved.
9. Bizonyított intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra.
10. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
11. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
12. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
13. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
14. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-lymphocyte-asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabot ill. bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont-útvonalakat célozza meg).
15. Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
16. Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
17. Élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül.
18. 2a kohorsz: Allogén őssejt-transzplantációt kapott. A 2b kohorsz esetében az allogén őssejt-átültetésen átesett első 100 napon belüli betegeket kizárják. Ellenkező esetben az allogén őssejt-transzplantáción átesett betegek mindaddig engedélyezettek, amíg nincs bizonyítékuk aktív GVHD-re, vagy immunszuppresszív terápiát kapnak.
19. Kontrollálatlan artériás hipertónia az optimális orvosi kezelés ellenére
20. Kontrollálatlan I. vagy II. típusú diabetes mellitus, a vizsgáló által megfelelőnek ítélt módon. Javasolt irányelvek kontrollálatlan cukorbetegség esetén: HbA1c> 8,5%
21. Antiaritmiás terápia (béta-blokkolók vagy digoxin megengedett)
22. CYP3A4 inhibitorok és induktorok alkalmazása. A kopanliszibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Ezért erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir és szakinavir) és erős CYP3A induktorok (pl. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) nem engedélyezettek az 1. ciklus -14. napjától a biztonsági ellenőrzésig. A teljes listát lásd az 5. függelék táblázatában
23. A pheochromocytoma egyidejű diagnózisa
24. Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
25. PI3K-gátlókkal való korábbi expozíció, kivéve, ha több mint 6 hónapja PI3K-gátló kezelésben részesült, ÉS a korábbi PI3K-gátló kezelés abbahagyásának oka nem progresszió vagy toxicitás volt.
26. A kimutatható CMV-virémiában szenvedő betegek kizártak