Studie MK-3475 samotného nebo v kombinaci s copanlisibem u recidivujícího nebo refrakterního NK a T-buněčného non-Hodgkinského lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzený relabující/refrakterní zralý T-buněčný lymfom, který progredoval po minimálně 1 systémové terapii s některou z následujících histologií T-buněk:

   • NHL periferních T-buněk, jinak nespecifikováno (PTCL, NOS)
   • Anaplastický velkobuněčný T-buněčný lymfom (ALCL)
   • Kináza anaplastického lymfomu pozitivní nebo negativní
   • Angioimunoblastický T-buněčný lymfom
   • Subkutánní panikulitida jako T-buněčný lymfom
   • Folikulární T-buněčný lymfom
   • Nodální periferní T-buněčný lymfom s fenotypem TFH
   • Monomorfní epiteliotropní střevní T-buněčný lymfom (MEITL)
   • T-buněčný lymfom spojený s enteropatií
   • Hepatosplenický T-buněčný lymfom
   • Extranodální NK/T-buněčný lymfom, nosního typu
   • Nezařaditelné PTCL
   • Transformovaný kožní T-buněčný lymfom (CTCL) na PTCL se systémovým postižením (nikoli lokální transformací kůže).
2. Buďte ochotni a schopni podepsat písemný informovaný souhlas se studiem.
3. Mít v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.
4. Mít měřitelné onemocnění, jak je definováno alespoň jednou lézí, kterou lze měřit v alespoň 2 kolmých rozměrech a měří alespoň 1,5 cm ve své dlouhé ose.
5. Poskytli tkáň z archivního vzorku tkáně nebo nově získané biopsie jádra nebo excizní biopsie nádorové léze získané během 28 dnů před zařazením do studie.
6. Mít stav výkonu 0, 1 nebo 2 na stupnici výkonu ECOG.

7. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) Větší nebo roven 1 500 /mcL NEBO Větší nebo roven 1 000 /mcL při lymfomatózním postižení kostní dřeně Pacienti s dokumentovaným postižením dřeně mohou dostat GCSF k dosažení této hodnoty
   • Krevní destičky větší nebo rovné 100 000 / mcL NEBO větší nebo rovné 75 000 / mcL při lymfomatózním postižení kostní dřeně Pacientům s prokázaným postižením dřeně lze podat transfuzi na tuto hodnotu.
   • Hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl nebo vyšší nebo rovný 5,6 mmol/l Pacienti s prokázaným postižením kostní dřeně mohou dostat transfuzi na tuto hodnotu.
   • Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) menší nebo rovna 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN) NEBO větší nebo rovné 40 ml/min u subjektu s kreatininem úrovně vyšší než 1,5 x institucionální ULN
   • Celkový bilirubin v séru nižší než 1,5 násobek ULN NEBO přímý bilirubin nižší než ULN u subjektů s hladinami celkového bilirubinu vyššími než 1,5 ULN
   • AST (SGOT) a ALT (SGPT) menší nebo rovna 2,5 násobku ULN NEBO menší nebo rovna 5 násobku ULN pro subjekty s postižením jater lymfomem
   • Lipáza menší nebo rovna 1,5 X ULN
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) menší nebo roven 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) menší nebo rovný 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
8. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní medikace (Referenční část 5.5.2). Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok.
9. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 2 týdnů od první dávky léčby.
2. Pacienti s diagnostikovanou dospělou T-buněčnou leukémií/lymfomem (ATLL) nebo T-buněčnou PLL
3. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
4. Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. horší než Stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými více než 4 týdny dříve.

5. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

   • Poznámka: Subjekty s neuropatií horší než 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
6. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
7. Má známé aktivní intraparenchymální lymfomatózní léze centrálního nervového systému (CNS) a/nebo lymfomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčeným postižením CNS lymfomem se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšující se mozkové léze a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.
8. Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjoegrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
9. Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
10. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
11. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
13. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
14. byl v minulosti léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
15. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
16. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
17. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
18. Kohorta 2a: Dostala alogenní transplantaci kmenových buněk. U kohorty 2b budou vyloučeni pacienti během prvních 100 dnů po alogenní transplantaci kmenových buněk. Jinak jsou pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk, povoleni, pokud nemají žádné známky aktivní GVHD nebo jsou na imunosupresivní léčbě.
19. Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes optimální léčbu
20. Nekontrolovaný diabetes mellitus typu I nebo II, jak to zkoušející považuje za vhodné. Doporučené pokyny pro nekontrolovaný diabetes: HbA1c> 8,5 %
21. Antiarytmická léčba (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
22. Použití inhibitorů a induktorů CYP3A4. Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Proto současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) nejsou povoleny od dne -14 cyklu 1 až do následné návštěvy pro bezpečnost. Úplný seznam naleznete v tabulce v příloze 5
23. Souběžná diagnóza feochromocytomu
24. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace
25. Předchozí expozice inhibitorům PI3K, pokud nebyla léčba inhibitorem PI3K před více než 6 měsíci A důvod přerušení předchozí léčby inhibitorem PI3K byl jiný než progrese nebo toxicita.
26. Pacienti s detekovatelnou CMV virémií jsou vyloučeni