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NB2013-HR Deutscher (GPOH) / Niederländischer (DCOG) Versuch (NB2013-HR)

3. November 2022 aktualisiert von: Frank Berthold, University of Cologne

Randomisierte Phase-2-Studie zum Vergleich der experimentellen Immuntherapie bei rezidivierenden Hochrisiko-Neuroblastom-Patienten mit Standard-Immuntherapie bei Patienten mit rezidivierendem und neu diagnostiziertem Hochrisiko-Neuroblastom

Obwohl die 5-Jahres-Überlebensrate von Kindern mit Hochrisiko-Neuroblastom in den letzten drei Jahrzehnten von 4 auf 44 % gestiegen ist (1), ist das Neuroblastom die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache im Kindesalter (11 %). Die meisten Patienten zeigen gute anfängliche Ansprechraten (Komplett- (CR) und Teilremissionsrate (PR) 95 %), aber 55 % erfahren eine weitgehend behandlungsresistente Tumorprogression.

Kürzlich berichteten US-Forscher der Children's Oncology Group (2) von einem Durchbruch bei der Immuntherapie, bei der der monoklonale Anti-Gangliosid-D2 (GD2)-Antikörper ch14.18 zur Zerstörung von Tumorzellen und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) plus verwendet wurden Interleukin 2 (IL-2) zur Immunstimulation. Diese Immuntherapie führte 2 Jahre nach der Randomisierung zu einer Steigerung des ereignisfreien Überlebens (EFS) um 20 %. Dies war jedoch mit einer hohen Toxizitätsrate (Schmerzen, Kapillarlecksyndrom) verbunden.

Die vorgeschlagene Studie vergleicht den "Standard of Care"-Arm der Children's Oncology Group (COG) (anti-GD2 + GM-CSF + IL-2 i.v. + Retinsäure oral) mit einem experimentellen Arm (anti-GD2 + GM-CSF + IL-2 s.c. + Retinsäure oral) zur Verringerung der Toxizität.

Der potenzielle Nutzen dieser Studie besteht in der Bestätigung, dass das amerikanische Studiendesign in einem unabhängigen Patientenkollektiv mit unterschiedlicher Vortherapie zu einem anderen Zeitpunkt in Bezug auf die Immunrekonstitution nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) durchführbar ist, die Durchführbarkeit a neu entwickelte Immuntherapie (die hoffentlich weniger toxisch ist) und die Untersuchung von Immunantwortparametern. Diese Pilotstudie ist die Voraussetzung für eine konsekutive randomisierte klinische Studie, in der zwei immuntherapeutische Ansätze an einem größeren Patientenkollektiv verglichen werden.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Neuroblastom ist der zweithäufigste solide Tumor (7,6 %) und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache (11 %) im Kindesalter. Insbesondere die große Gruppe mit hohem Risiko (HR) ist nach wie vor eine Herausforderung für pädiatrische Onkologen. Obwohl die 5-Jahres-Überlebensraten von Kindern mit HR-Erkrankung in den letzten 3 Jahrzehnten von 4 auf 44,4 % gestiegen sind, wird die überwiegende Mehrheit dieser Kinder schließlich der Krankheit erliegen [1]. Die meisten Patienten zeigen ein gutes anfängliches Ansprechen auf die Chemotherapie (CR + PR-Rate 95 %), aber eine Mehrheit erfährt eine hochgradig behandlungsresistente Tumorprogression (55 %). Daher werden dringend neue therapeutische Modalitäten benötigt.

Kürzlich zeigte eine randomisierte Studie, dass ein immuntherapeutisches Konzept unter Verwendung des Anti-GD2-Antikörpers ch14.18 zusammen mit Interleukin 2, GM-CSF und Retinsäure das Ergebnis von Neuroblastompatienten verbesserte, die eine CR oder eine sehr gute partielle Remission (VGPR) erreichten vorangegangene Therapie. Diese Behandlung war mit einer hohen Rate an toxischen Wirkungen verbunden (neuropathische Schmerzen 52 % der Patienten, Kapillarlecksyndrom 23 %). Eine frühere Studie mit dem Antikörper ch14.18 allein machte vergleichbare Beobachtungen: Schmerzen trotz Analgesie wurden bei 33 % der Patienten und schwere Kapillarlecksyndrome bei 3 von 151 Kindern beobachtet. Unterschiede bei den angegebenen Häufigkeiten sind auf unterschiedliche Definitionen von Nebenwirkungen zurückzuführen.

Die Forscher schlagen daher eine randomisierte klinische Studie vor, in der das COG-Immuntherapiekonzept mit einem neu entwickelten, hoffentlich ebenso wirksamen, aber weniger toxischen Konzept verglichen wird. Dies modifiziert den Applikationsweg von IL-2 von i.v. zu s.c. und erhöht die IL-2-Dosis auf 6,0 Mio/m²xd (von 3,0 Mio. in der ersten Woche und 4,5 Mio. in der zweiten Woche i.v.). Orale Retinsäure wird in beiden Armen verwendet. Die vorgeschlagene randomisierte Studie wird die folgenden Fragen beantworten:

(i) Bestätigung der Machbarkeit, die COG-Immuntherapie als Konsolidierungsbehandlung nach einer anderen Remissionsinduktionstherapie bei Patienten mit rezidivierendem und de novo Hochrisiko-Neuroblastom anzuwenden (ii) Untersuchung der Machbarkeit, das neue Immuntherapiekonzept bei Patienten mit rezidivierendem Hochrisiko anzuwenden Neuroblastom (iii) Vergleich der Toxizität beider Immuntherapieregime mit dem Ziel, Toxizitäten Grad 2 - 4 im experimentellen Arm zu reduzieren.

(iv) Vergleich der Immunantwort (antiidiotypische Antikörper, Phänotypen von Immunzellen, Immunmediatoren, funktionelle Assays als Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) zwischen Behandlungszyklen (intraindividuell), Behandlungsarmen (interindividuell) und zwischen rezidivierende und neu diagnostizierte Patienten (v) Vergleich der Pharmakokinetik des Antikörpers ch14.18 in beiden Armen (12.10.) (vi) Vergleich der therapeutischen Wirksamkeit durch Bewertung des Ansprechens am Ende der 25-wöchigen Behandlung (deskriptiv).

(vii) Vergleich der QoL der Patienten in beiden Immuntherapieschemata, wie durch die Elternbewertung in entsprechenden Fragebögen angegeben.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

3

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Cologne, Deutschland, 50924
        • University of Cologne

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 21 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Etablierte Diagnostik des Neuroblastoms nach internationalen Kriterien (INSS)
  • Hohes Risiko (HR): Stadium 4 über 18 Monate und Onkogen MYCN (MYCN) amplifiziertes Neuroblastom jeden Stadiums und jeden Alters bis 25 Jahre (rezidivierende Erkrankung (Deutschland und Niederlande) nach Reinduktionschemotherapie (+/- andere Modalitäten). ) oder neu diagnostizierte Krankheit (nur Niederlande):
  • Vollständige Erstbehandlung einschließlich Induktionschemotherapie, Radioisotopen (mIBG)-Behandlung, geeigneter lokaler Therapie wie chirurgischer Entfernung und/oder lokaler Bestrahlung des Primärtumors und myeloablativer Chemotherapie mit autologer Stammzellreinfusion gemäß den aktuellen Richtlinien der GPOH/DCOG
  • erreichter Ansprechstatus: Krankheitsstabil oder besser (CR, VGPR, PR, SD).
  • Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten und gegebenenfalls des Patienten.
  • Mindestens zwei Wochen vor Studienbeginn Medikation ohne Standard- oder experimentelle Behandlung keine Tumoroperation keine unmittelbare Notwendigkeit einer palliativen Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation
  • Der Patient kann zuvor Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) gehabt haben, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

Die ZNS-Erkrankung des Patienten wurde zuvor behandelt. Die ZNS-Erkrankung des Patienten war vier Wochen vor Beginn dieser Studie klinisch stabil (klinisch und durch MRT oder CT beurteilt). sie im Laufe der Studie. Ein Patient mit Anfallsleiden kann aufgenommen werden, wenn er mit Antikonvulsiva gut eingestellt ist und innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Anfälle aufgetreten sind

  • HIV-seronegativ und weder aktive noch chronisch-replikative Hepatitis-B-Infektion
  • Laboruntersuchungen: Die Patienten sollten ausreichende Funktionen des Herzens, der Lunge, des Knochenmarks, der Leber und der Niere haben

Ausschlusskriterien:

-

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Standardarm
Standard-IL-2 i.v. zusammen mit Antikörper ch14.18, GM-CSF und Retinsäure
Arzneimittel: Antikörper ch14.18
17,5 mg/m²d 10–20 h i.v., d4–7 in den Zyklen 1,3,5 und d8–11 in den Zyklen 2,4.
Andere Namen:
  • Unituxin
Arzneimittel: GM-CSF
250µg/m²xd, d1-14 s.c. oder i.v (2h) in den Zyklen 1,3,5
Andere Namen:
  • Leukin
  • Sargramostim
Arzneimittel: IL-2 i.v.
3,0 Mio. U/m²xd d1-4 Dauerinfusion i.v. und 4,5 Mio. U/m²xd d8-11 Dauerinfusion i.v. in den Zyklen 2,4
Andere Namen:
  • Proleukin
Arzneimittel: Die Retinsäure
160 mg/m²xd b.i.d.oral d 11-24 in den Zyklen 1,3,5,6 und d15-28 in den Zyklen 2,4
Andere Namen:
  • Isotretinoin
Experimental: Experimenteller Arm
IL-2 s.c. zusammen mit Antikörper ch14.18, GM-CSF und Retinsäure
Arzneimittel: Antikörper ch14.18
17,5 mg/m²d 10–20 h i.v., d4–7 in den Zyklen 1,3,5 und d8–11 in den Zyklen 2,4.
Andere Namen:
  • Unituxin
Arzneimittel: GM-CSF
250µg/m²xd, d1-14 s.c. oder i.v (2h) in den Zyklen 1,3,5
Andere Namen:
  • Leukin
  • Sargramostim
Arzneimittel: Die Retinsäure
160 mg/m²xd b.i.d.oral d 11-24 in den Zyklen 1,3,5,6 und d15-28 in den Zyklen 2,4
Andere Namen:
  • Isotretinoin
Arzneimittel: IL-2 s.c.
0,06 Mio U/m² i.v. Testdosis für 30min. i.v. mindestens 2 Stunden vor der ersten subkutanen (s.c.) Applikation. 6 Mio U/m²xd d1-5 und 8-12 s.c. in den Zyklen 2,4
Andere Namen:
  • Proleukin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
toxischer Tod oder relevante Toxizität 4. Grades
Zeitfenster: bis zu 7 Monate
Relevante Grad-4-Toxizitäten sind definiert als Aszites, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Kapillarlecksyndrom, Zytokinfreisetzungssyndrom, Dyspnoe, Hypotonie, motorische Neuropathie, sensorische Neuropathie.
bis zu 7 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Reduzierung der wichtigsten Nebenwirkungen
Zeitfenster: bis zu 7 Monate
Wichtige Nebenwirkungen sind als Kapillarlecksyndrom und Zytokinfreisetzungssyndrom definiert. Ermäßigung wird durch mindestens 1 Note oder Punktzahl oder Tag weniger definiert.
bis zu 7 Monate
Maximum der Antikörper-bedingten Schmerzen
Zeitfenster: bis zu 5 Monate
Neuralgie (mit Bewertung der Schmerzdauer nach Tagen, die Morphin erfordern, und maximaler Schmerzscores während der ersten 2 Antikörperzyklen) wird zwischen beiden Armen verglichen.
bis zu 5 Monate
Vergleichende Pharmakokinetik
Zeitfenster: bis 2 Monate
Maximale Plasmakonzentration des Antikörpers, bestimmt während der ersten 2 Behandlungsmonate.
bis 2 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Cologne

Ermittler

  • Studienstuhl: Frank Berthold, Prof. Dr., University of Cologne

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. November 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

23. Dezember 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

30. Januar 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. Dezember 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. Dezember 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

29. Dezember 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

4. November 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. November 2022

Zuletzt verifiziert

1. November 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Uni-Koeln-1694

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