Imiquimod-Behandlung von verbleibenden oder wiederkehrenden CIN-Läsionen: ein Studienprotokoll (TopIC-2)

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG CIN Zervikale Dysplasie wird durch HPV verursacht und tritt am häufigsten bei Frauen im gebärfähigen Alter auf. Zervikale Dysplasie ist bekanntermaßen eine Vorstufe von Gebärmutterhalskrebs, wobei Gebärmutterhalskrebs weltweit die vierthäufigste Krebsart bei Frauen ist. Die Behandlung einer mittelschweren bis schweren Dysplasie ist oft noch chirurgisch und zielt darauf ab, den betroffenen Teil der Transformationszone zu beseitigen. Es gibt verschiedene Arten von chirurgischen Behandlungen (Large-Loop-Exzision der Transformationszone (LLETZ), Messerkegelbiopsie, Laserkonisation), die eine Erfolgsquote von etwa 90 % haben. Historisch mittelschwere und schwere Dysplasien wurden mit einer Kaltmesserbiopsie behandelt. Nichtsdestotrotz wurde bei Deep Cones über Blutungen, Infektionen und Stenosen nach dem Eingriff berichtet. LLETZ scheint eine gute Alternative zu sein. Es kann unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden, ist billiger, weniger schmerzhaft und scheint weniger kurz- und langfristige Morbidität zu haben. Im Ergebnis hat LETTZ ein ähnliches Resterkrankungsrisiko wie Cold Knife Cone. LLETZ ist daher heute der goldene Standard zur Behandlung von zervikaler Dysplasie. Dennoch besteht Ungewissheit über die kurz- und langfristigen Wirkungen von LLETZ in Bezug auf Rezidive, Fertilität und zukünftige Schwangerschaftsergebnisse. Frauen, bei denen CIN diagnostiziert wurde, befinden sich normalerweise im gebärfähigen Alter, daher sind die Auswirkungen auf die zukünftige Fruchtbarkeit und Schwangerschaft besorgniserregend. Frauen mit einem kürzeren Zeitintervall von LLETZ bis zur Schwangerschaft scheinen ein erhöhtes Risiko für einen spontanen Abort zu haben[6]. Auch gibt es widersprüchliche Hinweise auf das vermutete höhere Risiko bei Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht. Eine Studie berichtete von einem 10-fach höheren Risiko für Frühgeburten nach mehr als einem Konisationsverfahren bei Frauen mit zervikaler Dysplasie. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie eine höhere Subfertilitätsrate bei Patienten, die sich einer Gebärmutterhalsoperation unterzogen. Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse, die zu LLETZ für CIN berichtet wurde, zeigte auch eine erhöhte Rate an Frühgeburten (

Nachweis für die Beteiligung des Humanen Papillomavirus an CIN Das Humane Papillomavirus (HPV) ist die Ursache für präkanzeröse Anomalien des Gebärmutterhalses. HPV hat über 100 Subtypen und ist in über 95 % der präinvasiven und invasiven Plattenepithelkarzinome des Gebärmutterhalses vorhanden. Einige Forscher behaupten, dass es keinen HPV-negativen Gebärmutterhalskrebs gibt. Bestimmte Serotypen sind mit einem hohen Risiko für das Fortschreiten zu Malignität verbunden und werden häufiger bei Gebärmutterhalskrebs gefunden. Dies sind die HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 und 58.

Es gibt Hinweise darauf, dass ein früherer Nachweis von CIN-Läsionen im hohen Stadium (CIN 3) durch Screening mit anderen HPV-DNA-Tests als allein durch Zytologie erreicht werden kann.

Begründung Ungefähr 90 % des HPV werden nach der chirurgischen Behandlung beseitigt. Dennoch befasst sich die chirurgische Behandlung oft mehr mit den Folgen als mit der Ursache der Erkrankung. Es gibt immer noch eine beträchtliche Anzahl von Frauen, die eine Residual- oder Rezidiverkrankung entwickeln. Neuere Veröffentlichungen zeigen ein höheres Risiko für invasiven Krebs nach Behandlung einer zervikalen Neoplasie Grad 3 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Rebolj berichtete über eine Inzidenz von 35,1 pro 100.000 Jahre bzw. 6,4 pro 100.000 Jahre, was zu einer angepassten Hazard Ratio von 4,2 für Zeiträume nach abgeschlossener Nachsorge im Vergleich zu Zeiträumen nach normalen Ergebnissen des primären Abstrichtests führte. Strander et al. zeigten ein standardisiertes Gesamtinzidenzverhältnis für Frauen mit vorherigem CIN-Grad 3 von 2,30 für die Entwicklung eines invasiven Zervixkarzinoms im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Im Laufe der Zeit gibt es eine Nachfrage nach einer nicht-invasiven Behandlung, die HPV behandelt.

Junge Mädchen werden heute gegen HPV 16 und 18 geimpft. Die aktuelle Analyse zeigt eine Wirksamkeit von fast 93 % gegen CIN 2+ in Verbindung mit HPV-16/18, bei denen zu Studienbeginn keine Hinweise auf eine onkogene HPV-Infektion vorlagen. Allerdings wurde bei allen Frauen unabhängig vom HPV-Typ nur eine Wirksamkeit von 30 % gegen CIN2+ und bei 70 % in der Gruppe ohne Anzeichen einer onkogenen HPV-Infektion zu Studienbeginn beobachtet. Für CIN3+ sind diese Zahlen 33 % in der gesamten Gruppe und 87 % in der HPV-negativen Gruppe. Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen CIN2+ in Verbindung mit 12 onkogenen Nicht-Impfstofftypen betrug 54 %. Ein weiteres Problem ist die Impfaufnahme bei jungen Frauen. Da die Realität immer noch so ist, dass viele Frauen sich nicht impfen lassen könnten oder wollten, hat die Primärprävention von HPV-bedingten Krankheiten noch einen langen Weg vor sich.

STUDIENDESIGN Dies ist eine randomisierte, einfach verblindete Nicht-Unterlegenheitsstudie an Patientinnen mit histologisch rezidivierender/Rest-CIN im fortpflanzungsfähigen Alter nach vorheriger ablativer Behandlung zur Bewertung der klinischen und immunologischen Wirkungen von Imiquimod. Die geschätzte Dauer der gesamten Studie beträgt 24 Monate, in die insgesamt 433 Patienten eingeschlossen werden.

Die Patienten werden in eine von zwei Studiengruppen randomisiert:

1. Behandlung mit Imiquimod. Patienten dieser Gruppe werden insgesamt 16 Wochen lang mit Imiquimod 5 % behandelt.

2. LLETZ-Behandlung (die Standardbehandlung)

   STUDIENPOPULATION Population Die Aufnahme von Patienten erfolgt im Erasmus Medical Center Rotterdam, im Meander-Krankenhaus in Amersfoort, im Albert-Schweitzer-Krankenhaus in Dordrecht, im Sint Franciscus-Krankenhaus in Rotterdam, im Catharina-Krankenhaus in Eindhoven und im Maastricht University Medical Center sowie in anderen Krankenhäusern in den Niederlanden Zukunft. Die Patienten werden aus Kolposkopie-Konsultationen gezogen. Nach Qualifizierung für die Studienteilnahme auf der Grundlage von Verfahren vor der Studie werden die Patienten randomisiert, um entweder Imiquimod 5 % Creme oder LLETZ (die Standardbehandlung) zu erhalten.

   Berechnung der Stichprobengröße Die Regressionsrate eines zweiten LLETZ-Verfahrens wird in einer retrospektiven Kohorte auf 63 % geschätzt (Daten nicht veröffentlicht). Die Regressionsrate von CIN-Läsionen nach Behandlung mit Imiquimod basierte auf der einzigen Studie, die über die Regressionsrate nach 16-wöchiger Imiquimod-Therapie von CIN berichtete. Diese Studie zeigte eine Regressionsrate von 73 % bei Patienten mit primären CIN-Läsionen. Da der Effekt bei Patienten mit verbleibender oder anhaltender CIN geringer sein könnte, schätzten wir die Regressionsrate auf 60 %. Zur Berechnung der erforderlichen Stichprobengröße in dieser Zwei-Proportionen-Nichtunterlegenheitsstudie gehen wir davon aus, dass die Regressionswahrscheinlichkeit für den Standard (LLETZ-Verfahren) 63 % beträgt, während sie nach der Behandlung mit Imiquimod 60 % beträgt.

   Unter Verwendung einer Nichtunterlegenheitsspanne von 10 % für den Unterschied in den Anteilen und einem Signifikanzniveau (Alpha) von 5 % ist eine Stichprobengröße von 174 pro Gruppe erforderlich, um eine Trennschärfe von mindestens 80 % zu erhalten. Unter Berücksichtigung eines Verlusts von 20 % für die Nachverfolgung beträgt die erforderliche Gesamtstichprobengröße 433. [Kapitel 4: Stichprobengrößenberechnungen in der klinischen Forschung (2. Aufl.). Shein-Chung Chow, Jun Shao und Hansheng Wang, Chapman & Hall/CRC, Boca Raton, FL, 2008 ] Aufgrund der Unsicherheit in den Annahmen wird vom DMC eine Zwischenanalyse auf Sinnlosigkeit durchgeführt, sobald das primäre Ergebnis verfügbar ist 35 Patienten. Diese Zwischenanalyse basiert auf der Vorhersagekraft. Das ist die prognostizierte Wahrscheinlichkeit, aufgrund der Ergebnisse der Zwischenanalyse die Nichtunterlegenheit beweisen zu können. Wenn die Vorhersagekraft zu diesem Zeitpunkt unter 20 % liegt, wird die Studie wegen Vergeblichkeit abgebrochen. Natürlich kann das DMC den Versuch jederzeit aus Sicherheitsgründen stoppen. Die Studie wird nie vorzeitig wegen Wirksamkeit abgebrochen, daher wird keine Alpha-Anpassung vorgenommen.

   Beschreibung und Begründung des Verabreichungswegs und der Dosierung Imiquimod 5 % Creme wird in einem Vaginalapplikator verabreicht, der 12,5 mg Imiquimod (ein Beutel) enthält. Die Creme wird dreimal pro Woche vor dem Schlafengehen von den Patienten selbst verabreicht. Bei unangenehmen Reaktionen kann die Anwendung zweimal oder einmal pro Woche reduziert werden, wenn die Nebenwirkungen anhalten. Bei anhaltenden lokalen Nebenwirkungen kann die Medikation für eine Woche abgesetzt werden.

   Das folgende Behandlungsprotokoll wird angewendet:

   - Behandlungsdauer von 16 Wochen, in der 3 Dosen von 1 Beutel (12,5 mg Imiquimod) dreimal pro Woche angewendet werden.

   Zubereitung und Kennzeichnung des Prüfpräparats Die Organisation der Zubereitung und Kennzeichnung von Imiquimod-Creme wird vom Apotheker des Erasmus Medical Center organisiert. Die Herstellung und Kennzeichnung der Prüfpräparate erfolgt nach den einschlägigen GMP-Richtlinien. Die Etiketten werden für die niederländischen Zentren in niederländischer Sprache sein. (gemäß den CCMO-Regeln). Die Verteilung und Kennzeichnung der Studienmedikation wird durch den Apotheker des Erasmus Medical Center organisiert.

   METHODEN Randomisierung, Verblindung und Behandlungszuordnung Nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung wird der Patient mit Hilfe eines Computerprogramms randomisiert, um die Behandlungszuordnung zu verschleiern. Sowohl der Arzt als auch der Patient wissen vor der Randomisierung nicht, welcher Behandlung der Patient zugewiesen wird. Die Studienmedikation wird in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert, sodass für jeden Patienten unter LLETZ 1 Patient Imiquimod zugewiesen wird. Die Randomisierung wird in variablen Blöcken durchgeführt. Die Studie ist einfach verblindet, was bedeutet, dass nur der Pathologe nicht über die Randomisierung des Ergebnisses informiert wird. Die Analyse erfolgt in Intention-to-treat.

   Studienablauf Woche 0 für alle Patienten

   Folgende Verfahren müssen durchgeführt werden:

   • Einverständniserklärung unterzeichnet
   • Vergabe einer Studiennummer
   • Bestätigung der Ein- und Ausschlusskriterien
   • Sammeln Sie demografische Daten
   • Relevante medizinische und chirurgische Vorgeschichte
   • Fragebögen zur Lebensqualität werden ausgehändigt
   • Urin-Schwangerschaftstest, falls erforderlich. Verhütung wird besprochen und bei Bedarf verschrieben.
   • Verabreichen Sie die Studienmedikation und weisen Sie den Patienten in die Anwendung der Imiquimod-Creme ein

   • Die Patienten werden in eine von zwei Gruppen randomisiert:

     -- Interventionsgruppe (12,5 mg Imiquimod dreimal wöchentlich über 16 Wochen)

     -- Standardbehandlung, bestehend aus LLETZ oder CKC.

   • Vereinbaren Sie einen neuen Termin für Woche 2 für die Patienten in der Imiquimod-Gruppe
   • Vereinbaren Sie einen neuen Termin für die LLETZ-Behandlung in der LLETZ-Gruppe.

   Woche 1, 2, 6, 10, 11 und 12 für Patienten in der Imiquimod-Gruppe

   Nach 1 Woche und 11 Wochen findet eine telefonische Beratung statt. In diesem Beratungsgespräch werden die Nebenwirkungen, wie sie von den Patienten erlebt werden, dokumentiert. Nach 2, 6, 10 und 12 Behandlungswochen (+/-2 Tage) wird eine Studienvisite durchgeführt. Folgende Verfahren müssen durchgeführt werden:

   • Stellen Sie fest, ob bei dem Patienten seit dem letzten Besuch irgendwelche unerwünschten Ereignisse aufgetreten sind. Dies wird gemäß den Richtlinien der Common Terminology Criteria for Adverse Events dokumentiert.
   • Stellen Sie fest, ob der Patient Begleitmedikation eingenommen hat oder ob sich die Begleitmedikation geändert hat
   • Sammeln und überprüfen Sie die Patiententagebuchkarte, um die Einhaltung zu überwachen
   • In Woche 10 kolposkopische Untersuchung (und Biopsie bei Verdacht auf invasive Erkrankung)
   • Studienmedikation abgeben
   • Reduzieren Sie gegebenenfalls die Imiquimod-Dosis

   Woche 0-1 In der LLETZ-Gruppe: Termin zur Durchführung des chirurgischen Eingriffs. Nach dem Eingriff erfolgt die Nachsorge gemäß den niederländischen Richtlinien. Dies bedeutet Zervixabstriche 6, 12 und 24 Monate nach der Behandlung mit HPV-Bestimmung. Wenn der Patient einen PAP 2 oder mehr hat oder während der Nachsorge ein Hochrisiko-HPV trägt, wird eine Kolposkopie mit Biopsien durchgeführt, um die CIN-Klassifikation zu bestimmen.

   Woche 16 für Patienten in der Imiquimod-Gruppe Nach 16 Behandlungswochen (+/- 2 Tage) wird die fünfte Studienvisite durchgeführt. Die folgenden Verfahren müssen durchgeführt werden: - Stellen Sie fest, ob der Patient seit dem letzten Besuch irgendwelche unerwünschten Ereignisse erfahren hat, indem Sie allgemein nach dem Gesundheitszustand des Patienten fragen

   • Stellen Sie fest, ob der Patient Begleitmedikation eingenommen hat oder ob sich die Begleitmedikation geändert hat
   • Sammeln und überprüfen Sie die Patiententagebuchkarte, um die Einhaltung zu überwachen
   • Sammeln Sie die Studienmedikation
   • Vereinbaren Sie einen neuen Termin für Woche 26.

   Woche 26 Nach 26 Wochen (+/- Tage) wird der sechste Studienbesuch für die Imiquimod-Gruppe durchgeführt.

   Folgende Verfahren müssen durchgeführt werden:

   In der Imiquimod-Gruppe

   - Stellen Sie fest, ob bei dem Patienten seit dem letzten Besuch irgendwelche unerwünschten Ereignisse gemäß den Richtlinien der Common Terminology Criteria for Adverse Events aufgetreten sind.

   - Stellen Sie fest, ob der Patient Begleitmedikation eingenommen hat oder ob sich die Begleitmedikation geändert hat

   - Kolposkopische Untersuchung und Biopsie für die Histologie in der Imiquimod-Gruppe

   - Bei Fortschreiten oder Stabilisierung der Erkrankung wird eine chirurgische Behandlung durchgeführt.

   Bei Rückbildung der Erkrankung erfolgt eine konservative Behandlung mit Nachsorge von Zervixabstrichen.

   - Fragebogen zur Lebensqualität wird ausgehändigt.

   - Zytologie des Gebärmutterhalses und HPV-Typisierung.

   • Vereinbaren Sie einen neuen Termin für Monat 6 der Nachsorge

   Monat 6 nach der Behandlung

   Nach 6 Monaten müssen die folgenden Verfahren durchgeführt werden:

   - Fragebogen zur Lebensqualität

   • Cervix-Abstriche und HPV-Bestimmung

   Monat 12 nach der Behandlung

   Nach 12 Monaten müssen folgende Verfahren durchgeführt werden:

   • Fragebogen zur Lebensqualität
   • Cervix-Abstriche und HPV-Bestimmung

   24. Monat nach der Behandlung Nach 12 Monaten findet die letzte Studienvisite statt. Die folgenden Verfahren müssen durchgeführt werden: - Zervixabstriche und HPV-Bestimmung - Einverständniserklärung zum Abrufen von Informationen über das Ergebnis der zervikalen Zytologie oder HPV-Tests von der nationalen Prävention etwa 5 Jahre nach der Behandlung. Diese Informationen werden aus der nationalen Datenbank, dem Hausarzt oder dem Patienten selbst abgerufen.

   Eine Biopsie des Gebärmutterhalses wurde innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studie zusammen mit einem gefrorenen Gewebe zur HPV-Typisierung entnommen. Patienten mit histologisch gesicherter CIN 2 und CIN 3 oder persistierender CIN 1 nach Vorbehandlung werden über die Studie informiert und schriftlich darüber informiert. Bei der Beurteilung der Eignung wird der Patient gebeten, schriftlich seine Einwilligung zur Aufnahme in die Studie zu erteilen.

   Bei jedem Besuch wird ein Fragebogen ausgefüllt, um Symptome und unerwünschte Ereignisse zu bewerten. Nebenwirkungen und unerwünschte Ereignisse werden während der Untersuchungen gemäß den Richtlinien der Common Terminology Criteria for Adverse Events dokumentiert. Die Patienten werden außerdem angewiesen, unerwünschte Ereignisse unverzüglich zu melden und gegebenenfalls das Krankenhaus aufzusuchen. Das Ausfüllen der Tagebuchkarte und die Dosierungsverfahren werden bei allen Behandlungsbesuchen überprüft. Klinisch signifikante Anomalien im Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen werden verfolgt. Aufgrund unbekannter möglicher Wirkungen einer Behandlung mit Imiquimod ist es notwendig, eine Schwangerschaft vor der Aufnahme in die Studie auszuschließen. Darüber hinaus wird aufgrund der unbekannten Wirkungen von Imiquimod während der Schwangerschaft während der Behandlungsdauer zur Empfängnisverhütung geraten. Viele CIN-Patienten werden auch mit VIN- und VAIN-Läsionen diagnostiziert, so dass bei der Kolposkopie auch die Vagina und Vulva inspiziert und gegebenenfalls Biopsien entnommen werden. Nach 26 Wochen (zehn Wochen nach dem Behandlungszeitraum) wird eine Biopsie aus dem Bereich der zervikalen Läsion entnommen, der als am abnormalsten beurteilt wird, und es wird ein HPV-DNA-Test durchgeführt. Auch Zytologie wird genommen werden. Wenn die Klassifikation von CIN erhöht oder stabilisiert wird, wird LLETZ durchgeführt. Patienten mit PAP 3B oder mehr bei Zytologie und kolposkopischem Verdacht auf CIN1 oder weniger werden ebenfalls mit LLETZ behandelt, um eine invasive Erkrankung an einer anderen Stelle als der entnommenen Biopsie auszuschließen. Patienten mit einer Regression der CIN-Klassifikation der Läsion (mit Zytologie PAP3A oder weniger) werden konservativ behandelt und nach dem gleichen Schema wie Patienten nach LLETZ weiterverfolgt.

   6 und 18 Monate nach Abschluss der Behandlung wird eine Zytologie als Nachuntersuchung durchgeführt. Wenn die Zytologie auffällig ist, wird eine Kolposkopie durchgeführt. Wenn ein erneutes Auftreten von CIN 2 oder 3 oder eine invasive Erkrankung vermutet wird, wird eine weitere Biopsie entnommen. Die weitere Behandlung richtet sich nach der Expertise des behandelnden Arztes.

   Zur Bewertung der Lebensqualität werden die folgenden Fragebögen verwendet.

1. Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (RAND 36), um Zugang zu allgemeiner gesundheitsbezogener Lebensqualität zu erhalten.
2. Fragebogen zur Lebensqualität der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC): QLQ-C30, um die krebsspezifische gesundheitsbezogene Lebensqualität zu bewerten.

3. Fragebogen zur Lebensqualität der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC): QLQ-CX24, zur Beurteilung der zervikalen spezifischen Lebensqualität, einschließlich der sexuellen Funktion.

   Patientenrückzug oder -abbruch

   Nach Beginn der Behandlung endet die Studienteilnahme jedes Patienten, wenn eines der folgenden Ereignisse eintritt:

   • Der Patient hat alle Studienverfahren abgeschlossen, einschließlich der 16-wöchigen Behandlung und des Nachsorgebesuchs nach 26 Wochen, 12 und 24 Monaten.
   • Der Patient bricht die Studienteilnahme vor Abschluss aller Studienverfahren ab.

   Patienten können sich jederzeit selbst aus der Studie zurückziehen oder vom Prüfarzt zurückgezogen werden, unbeschadet ihrer zukünftigen medizinischen Versorgung. Der Prüfarzt kann beschließen, einen Probanden aus dringenden medizinischen Gründen aus der Studie zurückzuziehen.

   Spezifische Abbruchkriterien Patientinnen, die während der Studie schwanger werden, werden unverzüglich von der weiteren Studienteilnahme ausgeschlossen und müssen alle Abbruchverfahren vor dem Abbruch abschließen. Der Prüfer wird den Grund für den Entzug und das Datum des Auftretens in der Patientenakte vermerken.

   Ersatz einzelner Fächer nach Austritt Ausgeschiedene Personen werden nicht ersetzt.

   Nachsorge von Studienabbrechern Wenn ein Patient die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses oder einer Laboranomalie abbricht, wird der Prüfarzt den Patienten weiterbetreuen, bis das unerwünschte Ereignis abgeklungen ist oder einen stabilen Zustand erreicht hat. In jedem Fall des Entzugs wird den Patienten die Behandlung der rezidivierenden/residualen CIN angeboten, die vom behandelnden Arzt des Patienten empfohlen wird. Sie werden durch die aktuellen Richtlinien weiterverfolgt.

   Vorzeitiger Studienabbruch Treten unerwartet schwerwiegende Nebenwirkungen auf, wird die Studie nach Rücksprache mit dem DMSB vorzeitig beendet. Das METC wird informiert.

   SICHERHEITSBERICHTE § 10 WMO-Veranstaltung Gemäß § 10 Abs. 1 WMO informiert der Prüfer die Probanden und das überprüfende akkreditierte METC, wenn etwas eintritt, aufgrund dessen die Nachteile einer Teilnahme erheblich größer erscheinen könnten als im Forschungsantrag vorgesehen. Die Studie wird dann bis zur weiteren Überprüfung durch die akkreditierte Ethikkommission ausgesetzt, es sei denn, die Aussetzung würde die Gesundheit der Probanden gefährden. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Probanden auf dem Laufenden gehalten werden.

   Unerwünschte und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse (AEs) sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während einer klinischen Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie als mit dem Prüfpräparat zusammenhängend angesehen wird oder nicht. Alle vom Probanden spontan gemeldeten oder vom Prüfer oder seinen Mitarbeitern beobachteten unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis oder jede unerwünschte Wirkung, die bei jeder Dosis auftritt

   - führt zum Tod;

   - lebensbedrohlich ist (zum Zeitpunkt des Ereignisses);

   - einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden stationären Krankenhausaufenthalts erfordert;

   - zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt;

   - eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler ist;

   - ist ein neues Ereignis der Studie, das wahrscheinlich die Sicherheit der Probanden beeinträchtigt, wie z. B. ein unerwarteter Ausgang einer Nebenwirkung, mangelnde Wirksamkeit eines IMP, das zur Behandlung einer lebensbedrohlichen Krankheit verwendet wird, ein wichtiger Sicherheitsbefund aus einer neu abgeschlossenen Studie Tierversuche usw. Alle SAE werden dem akkreditierten METC gemeldet, das das Protokoll gemäß den Anforderungen dieses METC genehmigt hat.

   Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSAR) Nebenwirkungen sind alle unerwünschten und unbeabsichtigten Reaktionen auf ein Prüfpräparat im Zusammenhang mit einer beliebigen verabreichten Dosis.

   Unerwartete Nebenwirkungen sind SUSARs, wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt sind:

1. Das Ereignis muss schwerwiegend sein. 2. Unabhängig von der verabreichten Dosis muss eine gewisse Wahrscheinlichkeit dafür bestehen, dass das Ereignis schädlich und eine unerwünschte Reaktion auf das untersuchte Arzneimittel ist.

3. Die Nebenwirkung muss unerwartet eingetreten sein, d. h. Art und Schwere der Nebenwirkung stimmen nicht mit den Produktinformationen überein, wie sie aufgezeichnet sind in:

-- Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) für ein zugelassenes Arzneimittel;

-- Investigator's Brochure für ein nicht zugelassenes Arzneimittel.

Der Sponsor wird die folgenden SUSARs beschleunigt an das METC melden:

• SUSARs, die in der vom METC bewerteten klinischen Studie aufgetreten sind;
• SUSARs, die in anderen klinischen Studien desselben Sponsors und mit demselben Arzneimittel aufgetreten sind und Folgen für die Sicherheit der an der vom METC bewerteten klinischen Studie beteiligten Probanden haben könnten. Die verbleibenden SUSARs werden in einer Übersichtsliste (Line-Listing) erfasst, die halbjährlich beim METC eingereicht wird. Diese Linienliste bietet einen Überblick über alle SUSARs aus der Studienmedizin, begleitet von einem kurzen Bericht, der die wichtigsten Bedenken hervorhebt.

Der Sponsor meldet alle SUSARs beschleunigt der zuständigen Behörde, dem Medicine Evaluation Board und den zuständigen Behörden in anderen Mitgliedstaaten. Die beschleunigte Meldung erfolgt spätestens 15 Tage, nachdem der Sponsor erstmals von den Nebenwirkungen Kenntnis erlangt hat. Bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Fällen beträgt die Frist maximal 7 Tage für einen vorläufigen Bericht mit weiteren 8 Tagen für die Fertigstellung des Berichts.

Jährlicher Sicherheitsbericht

Zusätzlich zur beschleunigten Meldung von SUSARs wird der Sponsor während der gesamten klinischen Prüfung einmal jährlich einen Sicherheitsbericht an das akkreditierte METC, die zuständige Behörde, den Arzneimittelbewertungsausschuss und die zuständigen Behörden der betroffenen Mitgliedstaaten übermitteln. Dieser Sicherheitsbericht besteht aus:

• eine Liste aller vermuteten (unerwarteten oder erwarteten) schwerwiegenden Nebenwirkungen zusammen mit einer aggregierten zusammenfassenden Tabelle aller gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen, geordnet nach Organsystem, pro Studie;
• ein Bericht über die Sicherheit der Probanden, bestehend aus einer vollständigen Sicherheitsanalyse und einer Bewertung des Gleichgewichts zwischen Wirksamkeit und Schädlichkeit des untersuchten Arzneimittels.

Nachverfolgung von unerwünschten Ereignissen Alle unerwünschten Ereignisse werden weiterverfolgt, bis sie abgeklungen sind oder bis eine stabile Situation erreicht ist. Je nach Ereignis kann die Nachsorge zusätzliche Tests oder medizinische Verfahren wie angegeben und/oder die Überweisung an den Hausarzt oder einen Facharzt erfordern.

STATISTISCHE ANALYSE Die statistische Analyse wird mit SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL) für die individuellen Merkmalsstudien durchgeführt.

Primärer Studienparameter Die Analyse erfolgt nach dem Nichtunterlegenheitsprinzip, um zu zeigen, dass Imiquimod nicht schlechter ist als eine bestehende Behandlung (LLETZ). Um die Wirksamkeit zu untersuchen, führen wir eine Perprotocol-Analyse durch (obwohl dies nicht das primäre Ergebnis der Studie ist). Das primäre Ergebnis ist die Differenz zwischen der Regressionswahrscheinlichkeit in den LLETZ- und den Imiquimod-Armen. Die erwartete Differenz (LLETZ-Imiquimod) wird zusammen mit dem 95 % Aggresti-Konfidenzintervall berechnet. Liegt die obere Grenze des Intervalls unterhalb der Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %, gilt die Nichtunterlegenheit der Imiquimod-Behandlung als erwiesen. Eine logistische Analyse potenzieller Confounder (Alter bei Diagnose, CIN-Grad, Anzahl früherer Behandlungen, Rauchen, HPV-Subtyp) wird durchgeführt. Zurückgezogene Fächer werden nicht ersetzt. Die Analyse basiert auf dem Intention-to-treat-Protokoll.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

Verordnungserklärung Diese Studie wird gemäß der Guten Klinischen Praxis (GCP), der Deklaration von Helsinki (Version 2004) und in Übereinstimmung mit dem Gesetz über die medizinische Forschung am Menschen (WMO) durchgeführt. Die Studie wird nur durchgeführt, wenn die vollständige Genehmigung des Protokolls und der Patienteninformationen und der Einverständniserklärung von der zuständigen Ethikkommission eingeholt wurde.

Rekrutierung und Einwilligung Die Rekrutierung der Patienten erfolgt im Erasmus Medical Center in Rotterdam, im Meander-Krankenhaus in Amersfoort und im Albert-Schweitzer-Krankenhaus in Dordrecht. Weitere Krankenhäuser können teilnehmen, wenn sie Kolposkopie und LLETZ in ihrem Zentrum durchführen. Die Patienten werden über die Studie informiert, nachdem eine durch Biopsie nachgewiesene zervikale Dysplasie Grad 2-3 diagnostiziert wurde. Sie erhalten die Patienteninformationen und eine Einwilligungserklärung. In der Ambulanz wird den Patienten Zeit eingeräumt, Fragen zu den Eingriffen zu stellen. Während dieses Besuchs werden alle Verfahren erklärt und die Patienten werden gefragt, ob sie bereit sind, an der Studie teilzunehmen. Der Patient nimmt schriftliche Informationen mit nach Hause und erhält einen nächsten Termin, um Fragen zu stellen und die Einverständniserklärung zu unterschreiben.

Einwilligungserklärung Vor Beginn der Studie erklärt der Prüfarzt jedem Patienten die Art der Studie, ihren Zweck, die Verfahren, die voraussichtliche Dauer, die verfügbaren alternativen Therapien sowie die Vorteile und Risiken einer Studienteilnahme. Jede Patientin wird über ihr Recht aufgeklärt, jederzeit unbeschadet von der Studie zurückzutreten. Nach dieser Erklärung und bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt wurden, unterschreiben und datieren sowohl der Patient als auch der Prüfarzt freiwillig eine Einverständniserklärung.

Nutzen-Risiko-Bewertung, Gruppenzugehörigkeit Der mögliche Nutzen für die teilnehmende Person kann eine wirksame Behandlung ihrer Krankheit sein, die zu einem vollständigen klinischen Ansprechen von CIN und einer vollständigen Clearance von HPV führen kann. Im Gegensatz zu chirurgischen Behandlungen (z. lokale Exzision) zielt diese Behandlung auf die Ursache der CIN ab, nämlich hrHPV. Dies kann zu einer geringeren Rezidivrate führen. Darüber hinaus ist die Behandlung nicht invasiv und lässt die Anatomie intakt. Zweitens könnten auch andere HPV-bedingte Krankheiten wie VAIN behandelt werden.

Risiken und Belastungen sind mit Protokollverfahren, wie z. B. Biopsieproben, verbunden. Obwohl dies Routineverfahren sind, die von medizinisch qualifiziertem Personal durchgeführt werden, können sie Nebenwirkungen oder Unannehmlichkeiten für den Probanden verursachen. Es wird jedoch erwartet, dass diese Verfahren im Allgemeinen gut vertragen werden.

Da außerdem teratogene Wirkungen von Imiquimod nicht bekannt sind, wird den Patienten empfohlen, während der Studie geeignete Verhütungsmittel anzuwenden.

ADMINISTRATIVE ASPEKTE UND VERÖFFENTLICHUNG Handhabung und Aufbewahrung von Daten und Dokumenten Die Probandennummern werden fortlaufend den in die Studie eingeschriebenen Probanden zugeteilt. Alle in diesem Forschungsprotokoll gesammelten Daten werden vertraulich behandelt und mit der Probandennummer und nicht mit dem Namen oder der Adresse des Probanden identifiziert. Ein Sicherheitsarzt schützt den Untersuchungscode Alle Biopsien und Serumproben werden an einem sicheren Ort aufbewahrt und 15 Jahre lang aufbewahrt. Alle Studienaufzeichnungen werden auch an einem sicheren Ort archiviert. Um die Genauigkeit der Daten zu überprüfen, werden den Vertretern der niederländischen Regierung (z. Inspektion der öffentlichen Gesundheit) und Mitglieder des Ethikausschusses dürfen die Qualität der durchgeführten Forschung überprüfen.

Überwachung und Qualitätssicherung Die Studie wurde vom Ärzteausschuss und durch den medizinischen Plan des Erasmus Medical Center als Studie mit vernachlässigbarem Risiko eingestuft. Ermittlung der Risikoanalyse liegt bei. Die Überwachung erfolgt nach den aktuellen Richtlinien des Erasmus Medical Center. Bei Studien mit vernachlässigbarem Risiko erfolgt ein jährlicher Besuch durch ein externes Überwachungsgremium.

Änderungen Änderungen sind Änderungen, die an der Forschung vorgenommen werden, nachdem eine befürwortende Stellungnahme des akkreditierten METC abgegeben wurde. Alle Änderungen werden dem METC mitgeteilt, das eine befürwortende Stellungnahme abgegeben hat.

Eine „wesentliche Änderung“ ist definiert als eine Änderung der Bedingungen des METC-Antrags oder des Protokolls oder anderer unterstützender Unterlagen, die voraussichtlich in erheblichem Maße Auswirkungen auf Folgendes hat:

• die Sicherheit oder körperliche oder geistige Unversehrtheit der Versuchspersonen;
• der wissenschaftliche Wert der Studie;
• die Durchführung oder Verwaltung der Studie; oder
• die Qualität oder Sicherheit aller in der Studie verwendeten Interventionen.

Alle wesentlichen Änderungen werden dem METC und der zuständigen Behörde mitgeteilt.

Nicht wesentliche Änderungen werden dem akkreditierten METC und der zuständigen Behörde nicht mitgeteilt, sondern vom Sponsor aufgezeichnet und archiviert.

Jährlicher Fortschrittsbericht Der Prüfer legt dem akkreditierten METC einmal jährlich eine Zusammenfassung des Fortschritts der Studie vor. Es werden Informationen zum Datum der Aufnahme des ersten Probanden, zur Anzahl der eingeschlossenen Probanden und zur Anzahl der Probanden, die die Studie abgeschlossen haben, zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen/schwerwiegenden Nebenwirkungen, anderen Problemen und Änderungen bereitgestellt.

Studienabschlussbericht Der Sponsor teilt dem akkreditierten METC und der zuständigen Behörde das Studienende innerhalb einer Frist von 90 Tagen mit. Das Ende der Studie ist definiert als der letzte Besuch des letzten Patienten (nach 52 Wochen).

Falls die Studie vorzeitig beendet wird, teilt der Sponsor das akkreditierte METC und die zuständige Behörde innerhalb von 15 Tagen mit, einschließlich der Gründe für die vorzeitige Beendigung. Innerhalb eines Jahres nach Ende der Studie legt der Prüfer/Sponsor dem akkreditierten METC und der zuständigen Behörde einen abschließenden Studienbericht mit den Ergebnissen der Studie, einschließlich etwaiger Veröffentlichungen/Abstracts der Studie, vor.