Imiquimod-behandling av kvarvarande eller återkommande CIN-lesioner: ett studieprotokoll (TopIC-2)

INTRODUKTION OCH MOTIVERING CIN Cervikal dysplasi orsakas av HPV och är vanligast hos kvinnor i fertil ålder. Livmoderhalsdysplasi är känt för att vara ett precanceröst stadium av livmoderhalscancer, där livmoderhalscancer är den fjärde vanligaste cancerformen i världen hos kvinnor. Behandling av måttlig till svår dysplasi är ofta fortfarande kirurgisk och syftar till att eliminera den drabbade delen av transformationszonen. Det finns olika typer av kirurgiska behandlingar (Large Loop excision of the transformation zone (LLETZ), knivkonsbiopsi, laserkonisering), som har cirka 90 % framgång. Historiskt måttlig och svår dysplasi behandlades med kallknivsbiopsi. Ändå, med djupa koner blödning, infektion och postprocedur stenos rapporterades. LLETZ verkar vara ett bra alternativ. Det kan utföras under lokalbedövning, är billigare, mindre smärtsamt och verkar ha mindre kort- och långtidssjuklighet. I resultatet har LETTZ en liknande risk för kvarvarande sjukdom jämfört med kall knivkon. LLETZ är därför den gyllene standarden för behandling av cervikal dysplasi nuförtiden. Ändå finns det osäkerhet om effekterna av LLETZ på kort och lång sikt när det gäller återfall, fertilitet och framtida graviditetsresultat. Kvinnor som diagnostiserats med CIN är vanligtvis i sin reproduktiva ålder, så effekterna på framtida fertilitet och graviditet är ett problem. Kvinnor med kortare tidsintervall från LLETZ till graviditet verkar ha en ökad risk för spontan abort[6]. Det finns också motstridiga bevis för den förmodade högre risken vid för tidig förlossning och låg födelsevikt. En studie rapporterade en 10 gånger högre risk för prematura förlossningar efter mer än en koniseringsprocedur hos kvinnor med cervikal dysplasi. Dessutom visade en nyligen genomförd studie en högre subfertilitet hos patienter som genomgick livmoderhalskirurgi. Systematisk granskning och metaanalys rapporterade på LLETZ för CIN visade också en ökad frekvens av för tidig förlossning (

Bevis för inblandning av humant papillomvirus i CIN Humant papillomvirus (HPV) är orsaken till pre-cancerösa abnormiteter i livmoderhalsen. HPV har över 100 subtyper och finns i över 95 % av pre-invasiva och invasiva skivepitelcancer i livmoderhalsen. Vissa forskare konstaterar att HPV-negativ livmoderhalscancer inte existerar. Vissa serotyper är förknippade med en hög risk för progression till malignitet och återfinns oftare vid livmoderhalscancer. Detta är HPV typ 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 och 58.

Det finns bevis för att tidigare upptäckt av CIN-lesioner i högt stadium (CIN 3) kommer att åstadkommas genom screening med andra HPV-DNA-tester än enbart cytologi.

Bakgrund Ungefär 90 % av HPV försvinner efter kirurgisk behandling. Ändå handlar kirurgisk behandling ofta mer om konsekvenserna istället för orsaken till sjukdomen. Det finns fortfarande en betydande mängd kvinnor som kommer att utveckla kvarstående eller återkommande sjukdom. Nyligen publicerade publikationer visar en högre risk för invasiv cancer efter behandling för cervikal neoplasi grad 3 jämfört med den allmänna befolkningen. Rebolj rapporterade en incidens på 35,1 per 100000 år respektive 6,4 per 100000 år, vilket ledde till en justerad hazard ratio på 4,2 för perioder efter avslutad uppföljning jämfört med perioder efter normala primära utstrykstestresultat. Strander et al, visade en övergripande standardiserad incidenskvot för kvinnor med tidigare CIN grad 3 på 2,30 för att utveckla invasivt livmoderhalscancer jämfört med den allmänna befolkningen. Med tiden finns det en begäran om icke-invasiv behandling som behandlar HPV.

Unga flickor vaccineras mot HPV 16 och 18 nuförtiden. Den aktuella analysen visar en effekt på nästan 93 % mot CIN 2+ associerat med HPV-16/18 som inte hade några tecken på onkogen HPV-infektion vid baslinjen. Men endast 30 % effekt sågs mot CIN2+ oavsett HPV-typ hos alla kvinnor och 70 % i gruppen som inte hade några tecken på onkogen HPV-infektion vid baslinjen. För CIN3+ är dessa siffror 33 % i hela gruppen och 87 % i den HPV-negativa gruppen. Vaccinets effektivitet mot CIN2+ associerad med 12 icke-vaccina onkogena typer var 54 %. Ett annat problem är vaccinationsupptaget hos unga kvinnor. Eftersom verkligheten fortfarande är att många kvinnor kan eller inte skulle kunna vaccinera sig, har primärprevention av HPV-relaterade sjukdomar fortfarande en lång väg att gå.

STUDIEDESIGN Detta är en randomiserad, enkelblindad, non-inferioritetsstudie på kvinnliga patienter med histologiskt återkommande/resterande CIN i reproduktiv ålder efter tidigare ablativ behandling för att utvärdera de kliniska och immunologiska effekterna av imiquimod. Den beräknade varaktigheten av den totala studien är 24 månader, där totalt 433 patienter kommer att inkluderas.

Patienterna kommer att randomiseras till en av två studiegrupper:

1. Behandling med Imiquimod. Patienter i denna grupp kommer att behandlas med Imiquimod 5 % i totalt 16 veckor.

2. LLETZ-behandling (standardbehandlingen)

   STUDIEPOPULATION Befolkning Inkludering av patienter kommer att äga rum i Erasmus Medical Center Rotterdam, Meander-sjukhuset i Amersfoort, Albert Schweitzer-sjukhuset i Dordrecht, Sint Franciscus-sjukhuset i Rotterdam, Catharina-sjukhuset i Eindhoven och Maastricht University Medical Center och andra sjukhus i Nederländerna i framtida. Patienter kommer att hämtas från kolposkopi konsultationer. Efter att ha kvalificerat sig för studiedeltagande baserat på förstudieprocedurer kommer patienter att randomiseras till att få antingen Imiquimod 5 % kräm eller LLETZ (standardbehandlingen).

   Beräkning av urvalsstorlek Regressionsgraden för en andra LLETZ-procedur uppskattas till 63 % i en retrospektiv kohort (data ej publicerade). Regressionshastigheten för CIN-lesioner efter behandling med imiquimod baserades på den enda studien som rapporterade om regressionshastigheten efter 16 veckors imiquimod-behandling av CIN. Denna studie visade en regressionsfrekvens på 73 % hos patienter med primära CIN-lesioner. Eftersom effekten kan vara lägre hos patienter med kvarvarande eller ihållande CIN, uppskattade vi regressionsfrekvensen till 60 %. För att beräkna den erforderliga urvalsstorleken i denna två-proportioners non-inferioritetsförsök antar vi att sannolikheten för regression är 63 % för standarden (LLETZ-förfarande) medan den är 60 % efter behandling med imiquimod.

   Om man använder en non-inferiority-marginal på 10 % för skillnaden i proportioner och en signifikansnivå (alfa) på 5 %, krävs en urvalsstorlek på 174 per grupp för att få en potens på minst 80 %. Om man tillåter 20 % förlust för uppföljning är den totala nödvändiga urvalsstorleken 433. [Kapitel 4: Provstorleksberäkningar i klinisk forskning (2nd edn). Shein-Chung Chow, Jun Shao och Hansheng Wang, Chapman & Hall/CRC, Boca Raton, FL, 2008] Eftersom osäkerheten i antagandena kommer en interimsanalys för meningslöshet att utföras av DMC så snart det primära resultatet är tillgängligt för 35 patienter. Denna interimsanalys är baserad på prediktiv kraft. Det är den förutspådda sannolikheten att kunna bevisa icke-underlägsenhet givet resultaten vid interimsanalysen. När förutsägelsekraften vid denna tidpunkt är under 20 % kommer försöket att stoppas på grund av meningslöshet. Naturligtvis kan DMC alltid stoppa rättegången på grund av säkerhetsproblem. Försöket kommer aldrig att stoppas i förtid för effekt så ingen alfajustering görs.

   Beskrivning och motivering av administreringssätt och dosering Imiquimod 5 % kräm kommer att administreras i en vaginal applikator som innehåller 12,5 mg Imiquimod (en dospåse). Krämen kommer att administreras tre gånger i veckan innan de går till sängs av patienterna själva. Vid obekväma reaktioner kan appliceringen minskas två gånger eller en gång per vecka om biverkningarna kvarstår. När lokala biverkningar kvarstår kan medicineringen avbrytas i en vecka.

   Följande behandlingsprotokoll kommer att tillämpas:

   - Behandlingsperiod under 16 veckor, i vilken 3 doser av 1 dospåse (12,5 mg Imiquimod) kommer att appliceras tre gånger i veckan.

   Beredning och märkning av undersökningsläkemedel Organisationen av beredning och märkning av imiquimod crème kommer att organiseras av farmaceuten vid Erasmus Medical Center. Beredning och märkning av prövningsläkemedlen kommer att göras enligt relevanta GMP-riktlinjer. Etiketterna kommer att vara på nederländska för de holländska centren. (enligt CCMO:s regler). Distribution och märkning av studieläkemedlet kommer att organiseras av farmaceuten vid Erasmus Medical Center.

   METODER Randomisering, blindning och behandlingsfördelning Efter att samtyckesblanketten har skrivits på kommer patienten att randomiseras med hjälp av ett datorprogram, för att dölja behandlingstilldelningen. Både läkare och patient kommer inte att veta innan randomisering vilken behandling patienten kommer att tilldelas. Studieläkemedel kommer att randomiseras enligt ett förhållande på 1:1, så att det finns 1 patient tilldelad imiquimod för varje patient på LLETZ. Randomisering kommer att utföras i variabla block. Studien är enkelblind, vilket innebär att endast patologen inte kommer att informeras om randomiseringen av resultatet. Analys kommer att ske i intention-to-treat.

   Studieprocedurer Vecka 0 för alla patienter

   Följande procedurer måste genomföras:

   • Informerat samtycke undertecknat
   • Tilldela ett studienummer
   • Bekräftelse av in- och uteslutningskriterierna
   • Samla in demografisk data
   • Relevant medicinsk och kirurgisk historia
   • Enkät om livskvalitet kommer att delas ut
   • Uringraviditetstest vid behov. Preventivmedel kommer att diskuteras och ordineras vid behov.
   • Dispensera studiemedicin och instruera patienten hur man applicerar imiquimod-krämen

   • Patienterna är randomiserade i en av två grupper:

     -- Interventionsgrupp (12,5 mg imiquimod tre gånger i veckan under 16 veckor)

     -- Standardbehandling, bestående av LLETZ eller CKC.

   • Boka en ny tid vecka 2 för patienterna i Imiquimodgruppen
   • Boka en ny tid för LLETZ-behandling i LLETZ-gruppen.

   Vecka 1, 2, 6, 10, 11 och 12 för patienter i Imiquimod-gruppen

   Efter 1 vecka och 11 veckor blir det telefonkonsultation. I denna konsultation kommer de biverkningar som patienterna upplever att dokumenteras. Efter 2, 6, 10 och 12 veckors behandling (+/-2 dagar) kommer ett studiebesök att genomföras. Följande procedurer måste genomföras:

   • Kontrollera om patienten har upplevt några biverkningar sedan föregående besök. Detta kommer att dokumenteras enligt riktlinjerna för Common Terminology Criteria for Adverse Events.
   • Kontrollera om patienten har använt någon samtidig medicinering eller har någon förändring i den samtidiga medicineringen
   • Samla in och granska patientdagbokskortet för att övervaka efterlevnaden
   • Vid vecka 10 kolposkopisk undersökning (och biopsi vid misstanke om invasiv sjukdom)
   • Dispensera studiemedicin
   • Sänk vid behov imiquimoddosen

   Vecka 0-1 I LLETZ-gruppen: en tid för att utföra det kirurgiska ingreppet. Efter proceduren kommer uppföljningen att ske enligt de nederländska riktlinjerna. Detta innebär utstryk av livmoderhalsen 6, 12 och 24 månader efter behandlingen med bestämning av HPV. Om patienten har en PAP 2 eller mer eller bär på en högrisk HPV under uppföljningen, kommer en kolposkopi med biopsier att utföras för att fastställa CIN-klassificeringen.

   Vecka 16 för patienter i Imiquimod-gruppen Efter 16 veckors behandling (+/- 2 dagar) kommer det femte studiebesöket att genomföras. Följande procedurer måste utföras: - Kontrollera om patienten har upplevt några biverkningar sedan föregående besök genom att fråga allmänt om patientens hälsa

   • Kontrollera om patienten har använt någon samtidig medicinering eller har någon förändring i den samtidiga medicineringen
   • Samla in och granska patientdagbokskortet för att övervaka efterlevnaden
   • Samla studiemedicin
   • Boka en ny tid vecka 26.

   Vecka 26 Efter 26 veckor (+/- dagar) kommer det sjätte studiebesöket för imiquimodgruppen att genomföras.

   Följande procedurer måste genomföras:

   I Imiquimod-gruppen

   - Kontrollera om patienten har upplevt några biverkningar sedan föregående besök enligt riktlinjerna för gemensamma terminologikriterier för biverkningar.

   - Kontrollera om patienten har använt någon samtidig medicinering eller har någon förändring i den samtidiga medicineringen

   - Kolposkopisk undersökning och biopsi för histologi i Imiquimodgruppen

   - Kirurgisk behandling kommer att utföras vid progression eller stabilisering av sjukdomen.

   Det kommer att ske en konservativ behandling med uppföljning av livmoderhalsutstryk vid sjukdomsregression.

   – Enkät om livskvalitet kommer att delas ut.

   - Cervixcytologi och HPV-typning.

   • Boka en ny tid för månad 6 av uppföljning

   Månad 6 efter behandling

   Efter 6 månader måste följande procedurer utföras:

   - Enkät om livskvalitet

   • Utstryk av livmoderhalsen och HPV-bestämning

   Månad 12 efter behandling

   Efter 12 månader måste följande procedurer utföras:

   • Enkät om livskvalitet
   • Utstryk av livmoderhalsen och HPV-bestämning

   Månad 24 efter behandling Efter 12 månader kommer det sista studiebesöket att genomföras. Följande procedurer måste utföras: - Cervikala utstryk och HPV-bestämning - Informerat samtycke för att hämta information om resultatet av cervikal cytologi eller HPV-test från nationell prevention cirka 5 år efter behandling. Denna information kommer att hämtas från den nationella databanken, allmänläkaren eller patienten själv.

   En biopsi av livmoderhalsen har tagits inom 3 månader innan försökets början, tillsammans med en frusen vävnad för HPV-typning. Patienter med histologiskt bevisat CIN 2 och CIN 3 eller persistent CIN 1 efter tidigare behandling kommer att informeras om studien och ges skriftlig information om den. När patienten bedöms för lämplighet kommer patienten att uppmanas att ge skriftligt informerat samtycke till inkludering i prövningen.

   Varje besök kommer ett frågeformulär att fyllas i för att utvärdera symtom och biverkningar. Biverkningar och biverkningar kommer att dokumenteras enligt riktlinjerna för gemensamma terminologikriterier för biverkningar under kontrollerna. Patienterna uppmanas också att rapportera biverkningar omedelbart och besöka sjukhuset vid behov. Ifyllande av dagbokskort och doseringsprocedurer kommer att ses över vid alla behandlingsbesök. Kliniskt signifikanta avvikelser associerade med biverkningar kommer att följas. På grund av okända möjliga effekter av imiquimod-behandling är det nödvändigt att utesluta graviditet innan inskrivning i studien. Dessutom kommer preventivmedel att rekommenderas under behandlingsperioden på grund av de okända effekterna av Imiquimod under graviditet. Många CIN-patienter får även diagnosen VIN och VAIN lesioner, så vid kolposkopi kommer även slidan och vulvan att inspekteras och vid behov tas biopsier. Vid 26 veckor (tio veckor efter behandlingsperioden) kommer en biopsi att tas av det område av livmoderhalsskadan som bedöms som mest onormalt och en HPV-DNA-analys kommer att utföras. Även cytologi kommer att tas. Om klassificeringen av CIN ökas eller stabiliseras kommer LLETZ att utföras. Patienter med PAP 3B eller mer vid cytologi och kolposkopisk misstanke om CIN1 eller mindre kommer också att behandlas med LLETZ för att utesluta invasiv sjukdom på en annan plats än den biopsi som tagits. Patienter med regression av CIN-klassificeringen av lesionen (med cytologi PAP3A eller mindre) kommer att behandlas konservativt och kommer att följas upp i samma schema som patienter efter LLETZ.

   6 och 18 månader efter avslutad behandling kommer cytologi att tas som uppföljning. När det finns cytologi är onormal kommer en kolposkopi att utföras. Vid misstanke om återfall av CIN 2 eller 3 eller invasiv sjukdom kommer en annan biopsi att tas. Ytterligare behandling kommer att ske enligt den behandlande läkarens expertis.

   För att utvärdera livskvaliteten kommer följande frågeformulär att användas.

1. Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (RAND 36), för att få tillgång till generisk hälsorelaterad livskvalitet.
2. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) frågeformulär för livskvalitet: QLQ-C30, för att bedöma cancerspecifik hälsorelaterad livskvalitet.

3. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) frågeformulär för livskvalitet: QLQ-CX24, för att bedöma cervikal specifik livskvalitet, inklusive sexuell funktion.

   Patient tillbakadragande eller avbrytande

   Efter behandlingsstart kommer varje patients deltagande i prövningen att avslutas när något av följande inträffar:

   • Patienten har genomfört alla studieprocedurer inklusive 16 veckors behandling och uppföljningsbesök efter 26 veckor, 12 och 24 månader.
   • Patienten avbryter studiedeltagandet innan alla studieprocedurer har slutförts.

   Patienter kan när som helst dra sig ur studien eller dras tillbaka av utredaren, utan att det påverkar deras framtida medicinska vård. Utredaren kan besluta att dra en försöksperson ur studien av brådskande medicinska skäl.

   Specifika kriterier för utsättning Patienter som blir gravida under studien kommer omedelbart att avbrytas från ytterligare studiedeltagande och kommer att slutföra alla utsättningsprocedurer innan behandlingen avbryts. Utredaren kommer att anteckna orsaken till tillbakadragandet och datumet för sådan händelse i patientstatusjournalen.

   Ersättning av enskilda individer efter återkallelse Uttagna individer kommer inte att ersättas.

   Uppföljning av patienter som tagits ur behandling Om en patient avbryter studien på grund av en biverkning eller laboratorieavvikelse, kommer utredaren att följa patienten tills biverkningen har försvunnit eller nått ett stabilt tillstånd. I alla fall av abstinens kommer patienterna att erbjudas behandling av återkommande/resterande CIN som kommer att meddelas av patientens behandlande läkare. De kommer att följas upp av gällande riktlinjer.

   För tidig avslutning av studien Om några oväntade allvarliga biverkningar uppstår, kommer studien att avslutas i förtid efter inrådan från DMSB. METC kommer att informeras.

   SÄKERHETSRAPPORTERING 10 § WMO-händelse I enlighet med 10 § 1 mom. WMO kommer utredaren att informera försökspersonerna och den granskande ackrediterade METC om något inträffar, på grundval av vilket det visar sig att nackdelarna med deltagande kan vara betydligt större än vad som förutsågs i forskningsförslaget. Studien kommer sedan att avbrytas i avvaktan på ytterligare granskning av den ackrediterade etiska nämnden, förutom i den mån avstängning skulle äventyra försökspersonernas hälsa. Utredaren kommer att se till att alla försökspersoner hålls informerade.

   Biverkningar och allvarliga biverkningar Biverkningar (AE) definieras som alla oönskade upplevelser som inträffar hos en försöksperson under en klinisk prövning, oavsett om den anses relaterad till prövningsläkemedlet eller inte. Alla biverkningar som rapporteras spontant av försökspersonen eller observeras av utredaren eller hans personal kommer att registreras. En allvarlig biverkning (SAE) är varje ogynnsam medicinsk händelse eller effekt som vid vilken dos som helst

   - resulterar i döden;

   - är livshotande (vid tidpunkten för händelsen);

   - kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintliga slutenvårdspatienters sjukhusvistelse;

   - resulterar i bestående eller betydande funktionshinder eller oförmåga;

   - är en medfödd anomali eller fosterskada;

   - är en ny händelse i prövningen som sannolikt kommer att påverka säkerheten för försökspersonerna, såsom ett oväntat resultat av en biverkning, bristande effekt av en IMP som används för behandling av en livshotande sjukdom, större säkerhetsrön från en nyligen avslutad djurstudier osv. Alla SAE kommer att rapporteras till den ackrediterade METC som godkände protokollet, i enlighet med kraven i den METC.

   Misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR) Biverkningar är alla oönskade och oavsiktliga reaktioner på en prövningsprodukt relaterade till varje administrerad dos.

   Oväntade biverkningar är SUSAR om följande tre villkor är uppfyllda:

1. händelsen måste vara allvarlig. 2. Det måste finnas en viss grad av sannolikhet för att händelsen är skadlig och en oönskad reaktion på det undersökta läkemedlet, oavsett administrerad dos.

3. Biverkningen måste vara oväntad, det vill säga att biverkningens art och svårighetsgrad inte överensstämmer med produktinformationen som registreras i:

-- Sammanfattning av produktegenskaper (SPC) för ett godkänt läkemedel;

-- Utredarbroschyr för ett otillåtet läkemedel.

Sponsorn kommer att rapportera påskyndade följande SUSAR till METC:

• SUSAR som har uppstått i den kliniska prövningen som bedömdes av METC;
• SUSAR som har uppstått i andra kliniska prövningar av samma sponsor och med samma läkemedel, och som kan få konsekvenser för säkerheten för de försökspersoner som är involverade i den kliniska prövningen som bedömdes av METC. Återstående SUSAR registreras i en översiktslista (line-listing) som kommer att skickas in en gång varje halvår till METC. Den här radlistan ger en översikt över alla SUSAR från studiemedicinen, åtföljd av en kort rapport som belyser de viktigaste punkterna.

Sponsorn kommer att rapportera påskyndade alla SUSAR till den behöriga myndigheten, läkemedelsutvärderingsnämnden och de behöriga myndigheterna i andra medlemsstater. Den påskyndade rapporteringen kommer att ske senast 15 dagar efter att sponsorn fått första kännedom om biverkningarna. För dödsfall eller livshotande fall är fristen högst 7 dagar för en preliminär rapport med ytterligare 8 dagar för komplettering av rapporten.

Årlig säkerhetsrapport

Utöver den snabba rapporteringen av SUSAR kommer sponsorn en gång om året under hela den kliniska prövningen att lämna in en säkerhetsrapport till den ackrediterade METC, behörig myndighet, läkemedelsutvärderingsnämnd och behöriga myndigheter i de berörda medlemsstaterna. Denna säkerhetsrapport består av:

• en lista över alla misstänkta (oväntade eller förväntade) allvarliga biverkningar, tillsammans med en sammanfattande tabell över alla rapporterade allvarliga biverkningar, sorterade efter organsystem, per studie;
• en rapport om försökspersonernas säkerhet, bestående av en fullständig säkerhetsanalys och en utvärdering av balansen mellan det undersökta läkemedlets effekt och skadlighet.

Uppföljning av biverkningar Alla biverkningar kommer att följas tills de har avtagit eller tills en stabil situation har uppnåtts. Beroende på händelsen kan uppföljning kräva ytterligare tester eller medicinska procedurer enligt indikation, och/eller remiss till allmänläkare eller medicinsk specialist.

STATISTISK ANALYS Statistisk analys utförs med SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL) för de individuella egenskaperstudierna.

Primär studieparameter Analys kommer att göras enligt non-inferiority-principen för att visa att imiquimod inte är sämre än en befintlig behandling (LLETZ). För att undersöka effekten kommer vi att utföra en perprotokollanalys (även om detta inte är det primära resultatet av studien). Det primära resultatet är skillnaden mellan sannolikheten för regression i LLETZ- och imiquimod-armarna. Den förväntade skillnaden (LLETZ-imiquimod) kommer att beräknas tillsammans med 95 % Aggresti-konfidensintervall. Om den övre gränsen för intervallet ligger under non-inferiority-marginalen på 10% antas non-inferioritet av imiquimod-behandlingen vara bevisad. Logistisk analys av potentiella confounders (ålder vid diagnos, CIN-grad, antal tidigare behandlingar, rökning, HPV-subtyp) kommer att utföras. Indragna ämnen kommer inte att ersättas. Analys kommer att baseras på avsikt att behandla protokoll.

ETISKA BETÄNKLIGHETER

Föreskriftsförklaring Denna studie kommer att genomföras enligt Good Clinical Practice (GCP), Helsingforsdeklarationen (version 2004) och i enlighet med lagen om medicinsk forskning som involverar människor (WMO). Studien kommer endast att genomföras när ett fullständigt godkännande av protokollet och patientinformation och samtyckesformulär har erhållits från lämplig etikkommitté.

Rekrytering och samtycke Rekrytering Inkludering av patienter kommer att ske vid Erasmus Medical Center i Rotterdam, Meander Hospital i Amersfoort och Albert Schweitzer Hospital i Dordrecht. Fler sjukhus kan delta om de utför kolposkopi och LLETZ i sitt centrum. Patienterna kommer att informeras om studien efter diagnosen cervikal dysplasi grad 2-3 bevisad genom biopsi. De kommer att få patientinformationen och ett informerat samtyckesformulär. På polikliniken kommer patienterna att få tid att ställa frågor om tillvägagångssätten. Under detta besök förklaras alla procedurer och patienter kommer att tillfrågas om de är villiga att delta i studien. Patienten tar med sig skriftlig information hem och får nästa tid för att ställa frågor och skriva under samtycke.

Informerat samtycke Innan utredaren går in i studien kommer utredaren att förklara för varje patient, studiens natur, dess syfte, procedurer, förväntad varaktighet, tillgänglig alternativ terapi samt fördelarna och riskerna med att delta i studien. Varje patient kommer att informeras om sin rätt att när som helst dra sig ur studien utan fördomar. Efter denna förklaring och innan några studiespecifika procedurer har utförts kommer patienten, såväl som utredaren, frivilligt att underteckna och datera ett informerat samtycke.

Bedömning av fördelar och risker, gruppsläktskap Den möjliga nyttan för den deltagande försökspersonen kan vara en effektiv behandling av deras sjukdom, vilket kan leda till ett fullständigt kliniskt svar av CIN och ett totalt eliminering av HPV. I motsats till kirurgiska behandlingar (t.ex. lokal excision) denna behandling riktar sig till orsaken till CIN, nämligen hrHPV. Detta kan leda till en lägre återfallsfrekvens. Dessutom är behandlingen icke-invasiv och lämnar anatomin intakt. För det andra kan andra HPV-relaterade sjukdomar som VAIN också behandlas.

Risk och börda är kopplade till protokollprocedurer, såsom biopsiprovtagning. Även om dessa är rutinmässiga procedurer, utförda av medicinskt kvalificerad personal, kan de orsaka biverkningar eller obehag för patienten. Det förväntas dock att dessa procedurer i allmänhet kommer att tolereras väl.

Dessutom, eftersom teratogena effekter av imiquimod är okända, rekommenderas det att patienter använder adekvata preventivmedel under studien.

ADMINISTRATIVA ASPEKTER OCH PUBLICERING Hantering och lagring av data och dokument Ämnesnummer kommer att tilldelas sekventiellt till försökspersoner som är inskrivna i studien. All data som samlas in i detta forskningsprotokoll kommer att behandlas konfidentiellt och identifieras med ämnesnumret inte med ämnets namn eller adress. En säkerhetsläkare skyddar undersökningskoden. Alla biopsier och serumprover kommer att förvaras på en säker plats och förvaras i 15 år. Alla studiedokument kommer också att arkiveras på en säker och säker plats. För att verifiera uppgifternas riktighet kommer studieregister att vara tillgängliga för representanter för den nederländska regeringen (t.ex. Inspektion av folkhälsan) och ledamöter i den etiska nämndens kommitté får granska kvaliteten på den genomförda forskningen.

Övervakning och kvalitetssäkring Studien fastställdes av den medicinska kommittén och genom Erasmus Medical Centers medicinska plan, som en studie med en försumbar risk. Fastställande av riskanalysen bifogas. Övervakning kommer att ske enligt gällande riktlinjer från Erasmus Medical Center. För studier med försumbar risk kommer ett årligt besök att utföras av en extern övervakningsnämnd.

Ändringar Ändringar är ändringar som görs i forskningen efter att ett positivt utlåtande av den ackrediterade METC har givits. Alla ändringar kommer att meddelas METC som gav ett positivt yttrande.

En "väsentlig ändring" definieras som en ändring av villkoren för METC-ansökan, eller till protokollet eller annan stödjande dokumentation, som sannolikt kommer att påverka i betydande grad:

• säkerheten eller fysisk eller mental integritet hos försökspersonerna;
• det vetenskapliga värdet av försöket;
• genomförandet eller ledningen av rättegången; eller
• kvaliteten eller säkerheten för varje intervention som används i försöket.

Alla väsentliga ändringar kommer att meddelas METC och den behöriga myndigheten.

Icke väsentliga ändringar kommer inte att meddelas den ackrediterade METC och den behöriga myndigheten, utan kommer att registreras och arkiveras av sponsorn.

Årlig framstegsrapport Utredaren kommer att skicka en sammanfattning av försökets framsteg till ackrediterade METC en gång om året. Information kommer att tillhandahållas om datumet för införandet av den första patienten, antal inkluderade försökspersoner och antal försökspersoner som har slutfört prövningen, allvarliga biverkningar/allvarliga biverkningar, andra problem och ändringar.

Slutrapport om studien Sponsorn kommer att meddela den ackrediterade METC och den behöriga myndigheten om studiens slut inom en period av 90 dagar. Slutet av studien definieras som den senaste patientens senaste besök (vid 52 veckor).

Om studien avslutas i förtid kommer sponsorn att meddela den ackrediterade METC och den behöriga myndigheten inom 15 dagar, inklusive skälen till den förtida avslutningen. Inom ett år efter studiens slut kommer utredaren/sponsorn att lämna in en slutlig studierapport med resultaten av studien, inklusive eventuella publikationer/sammandrag av studien, till den ackrediterade METC och den behöriga myndigheten.