Imiquimod-behandling av gjenværende eller tilbakevendende CIN-lesjoner: en studieprotokoll (TopIC-2)

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE CIN Cervikal dysplasi er forårsaket av HPV og er mest vanlig hos kvinner i reproduktiv alder. Livmorhalsdysplasi er kjent for å være et forstadium til livmorhalskreft, der livmorhalskreft er den fjerde vanligste kreftformen på verdensbasis hos kvinner. Behandling av moderat til alvorlig dysplasi er ofte fortsatt kirurgisk og rettet mot å eliminere den berørte delen av transformasjonssonen. Det finnes forskjellige typer kirurgiske behandlinger (Large Loop excision of the transformation zone (LLETZ), knivkjeglebiopsi, laserkonisering), som har rundt 90 % suksessrate. Historisk moderat og alvorlig dysplasi ble behandlet med kaldknivbiopsi. Likevel ble det rapportert om infeksjon og stenose etter inngrep med dype kjegler. LLETZ ser ut til å være et godt alternativ. Det kan utføres under lokalbedøvelse, er billigere, mindre smertefullt og ser ut til å ha mindre kort- og langsiktig sykelighet. I utfall har LETTZ en lignende risiko ved gjenværende sykdom sammenlignet med kald knivkjegle. LLETZ er derfor den gyldne standarden for behandling av cervikal dysplasi i dag. Likevel er det usikkerhet om effekten av LLETZ på kort og lang sikt når det gjelder tilbakefall, fruktbarhet og fremtidige graviditetsutfall. Kvinner diagnostisert med CIN er vanligvis i reproduktiv alder, så effekter på fremtidig fruktbarhet og graviditet er en bekymring. Kvinner med kortere tidsintervall fra LLETZ til graviditet ser ut til å ha økt risiko for spontanabort[6]. Det er også motstridende bevis på antatt høyere risiko ved prematur fødsel og lav fødselsvekt. En studie rapporterte en 10 ganger høyere risiko for premature fødsel etter mer enn én koniseringsprosedyre hos kvinner med cervikal dysplasi. Videre viste en nylig studie en høyere subfertilitetsrate hos pasienter som gjennomgikk livmorhalsoperasjoner. Systematisk gjennomgang og metaanalyse rapportert på LLETZ for CIN viste også en økt forekomst av prematur fødsel (

Bevis for involvering av humant papillomavirus i CIN Humant papillomavirus (HPV) er årsaken til pre-cancerøse abnormiteter i livmorhalsen. HPV har over 100 undertyper og er tilstede i over 95 % av pre-invasive og invasive plateepitelkarsinomer i livmorhalsen. Noen forskere sier at HPV-negativ livmorhalskreft ikke eksisterer. Visse serotyper er assosiert med høy risiko for progresjon til malignitet og finnes oftere ved livmorhalskreft. Dette er HPV type 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 og 58.

Det er bevis for at tidligere påvisning av CIN-lesjoner på høyt stadium (CIN 3) vil bli oppnådd ved screening med andre HPV-DNA-tester enn cytologi alene.

Begrunnelse Omtrent 90 % av HPV er eliminert etter kirurgisk behandling. Likevel handler kirurgisk behandling ofte mer om konsekvensene i stedet for årsaken til sykdommen. Det er fortsatt en betydelig mengde kvinner som vil utvikle gjenværende eller tilbakevendende sykdom. Nyere publikasjoner viser en høyere risiko for invasiv kreft etter behandling for cervical neoplasia grad 3 sammenlignet med den generelle befolkningen. Rebolj rapporterte en insidens på henholdsvis 35,1 per 100 000 år og 6,4 per 100 000 år, førte til en justert hazard ratio på 4,2 for perioder etter fullført oppfølging sammenlignet med perioder etter normale primære utstryksprøveresultater. Strander et al, viste et generelt standardisert insidensforhold for kvinner med tidligere CIN grad 3 på 2,30 for å utvikle invasivt cervical carcinoma sammenlignet med den generelle befolkningen. Over tid kommer det en forespørsel om ikke-invasiv behandling som behandler HPV.

Unge jenter vaksineres mot HPV 16 og 18 i dag. Den nåværende analysen viser en effekt på nesten 93 % mot CIN 2+ assosiert med HPV-16/18 som ikke hadde bevis for onkogen HPV-infeksjon ved baseline. Imidlertid ble det kun sett 30 % effekt mot CIN2+ uavhengig av HPV-type hos alle kvinner og 70 % i gruppen som ikke hadde bevis for onkogen HPV-infeksjon ved baseline. For CIN3+ er disse tallene 33 % i hele gruppen og 87 % i den HPV-negative gruppen. Vaksineeffektivitet mot CIN2+ assosiert med 12 ikke-vaksine onkogene typer var 54 %. Et annet problem er vaksinasjonsopptaket hos unge kvinner. Siden realiteten fortsatt er at mange kvinner kunne eller ikke ville bli vaksinert, har primærforebygging av HPV-relaterte sykdommer fortsatt en lang vei å gå.

STUDIEDESIGN Dette er en randomisert, enkeltblindet, ikke-inferioritetsstudie på kvinnelige pasienter med histologisk tilbakevendende/resterende CIN i reproduktiv alder etter tidligere ablativ behandling for å evaluere de kliniske og immunologiske effektene av imiquimod. Den estimerte varigheten av den totale studien er 24 måneder, hvor totalt 433 pasienter skal inkluderes.

Pasienter vil bli randomisert i en av to studiegrupper:

1. Behandling med Imiquimod. Pasienter i denne gruppen vil bli behandlet med Imiquimod 5 % i totalt 16 uker.

2. LLETZ-behandling (standardbehandlingen)

   STUDIEBEFOLKNING Befolkning Inkludering av pasienter vil finne sted i Erasmus Medical Center Rotterdam, Meander sykehus i Amersfoort, Albert Schweitzer Hospital i Dordrecht, Sint Franciscus sykehus i Rotterdam, Catharina sykehus i Eindhoven og Maastricht University Medical Center og andre sykehus i Nederland i framtid. Pasienter vil bli hentet fra kolposkopi konsultasjoner. Etter å ha kvalifisert seg for studiedeltakelse basert på prosedyrer før studien, vil pasienter bli randomisert til å motta enten Imiquimod 5 % krem ​​eller LLETZ (standardbehandlingen).

   Beregning av prøvestørrelse Regresjonsraten for en andre LLETZ-prosedyre er estimert til 63 % i en retrospektiv kohort (data ikke publisert). Regresjonsraten for CIN-lesjoner etter behandling med imiquimod var basert på den eneste studien som rapporterte om regresjonshastigheten etter 16 uker med imiquimod-behandling av CIN. Denne studien viste en regresjonsrate på 73 % hos pasienter med primære CIN-lesjoner. Siden effekten kan være lavere hos pasienter med gjenværende eller vedvarende CIN, estimerte vi regresjonsraten til 60 %. For å beregne den nødvendige prøvestørrelsen i denne to-proporsjoner ikke-mindreverdige studien antar vi at sannsynligheten for regresjon er 63 % for standarden (LLETZ-prosedyre) mens den er 60 % etter behandling med imiquimod.

   Ved å bruke en non-inferioritetsmargin på 10 % for forskjellen i proporsjoner og et signifikansnivå (alfa) på 5 %, kreves det en prøvestørrelse på 174 per gruppe for å oppnå en potens på minst 80 %. Hvis det tillater 20 % tap for å følge opp, er den totale nødvendige prøvestørrelsen 433. [Kapittel 4: Prøvestørrelsesberegninger i klinisk forskning (2. utg). Shein-Chung Chow, Jun Shao og Hansheng Wang, Chapman & Hall/CRC, Boca Raton, FL, 2008] På grunn av usikkerheten i forutsetningene vil en foreløpig analyse for futilitet bli utført av DMC så snart det primære resultatet er tilgjengelig for 35 pasienter. Denne foreløpige analysen er basert på prediktiv kraft. Det er den spådde sannsynligheten for å kunne bevise ikke-mindreverdighet gitt resultatene ved interimanalysen. Når prediksjonskraften på dette tidspunktet er under 20 %, vil rettssaken bli stoppet på grunn av nytteløshet. Selvfølgelig kan DMC alltid stoppe rettssaken på grunn av sikkerhetshensyn. Forsøket vil aldri bli stoppet for tidlig på grunn av effekt, så ingen alfa-justering blir gjort.

   Beskrivelse og begrunnelse for administrasjonsvei og dosering Imiquimod 5 % krem ​​vil bli administrert i en vaginal applikator som inneholder 12,5 mg Imiquimod (én pose). Kremen vil bli administrert tre ganger i uken før de legger seg av pasientene selv. Ved ubehagelige reaksjoner kan påføringen reduseres to eller en gang per uke hvis bivirkningene vedvarer. Når lokale bivirkninger vedvarer kan medisinering seponeres i en uke.

   Følgende behandlingsprotokoll vil bli brukt:

   - Behandlingsperiode i 16 uker, hvor 3 doser av 1 pose (12,5 mg Imiquimod) skal påføres tre ganger i uken.

   Forberedelse og merking av undersøkelsesmedisin Organiseringen av tilberedning og merking av imiquimod creme vil bli organisert av farmasøyten ved Erasmus Medical Center. Forberedelse og merking av undersøkelsesmedisinene vil bli gjort i henhold til relevante GMP-retningslinjer. Etikettene vil være på nederlandsk for de nederlandske sentrene. (i henhold til CCMO-reglene). Distribusjon og merking av studiemedisinen vil bli organisert av farmasøyten ved Erasmus Medical Center.

   METODER Randomisering, blending og behandlingstildeling Etter signering av samtykkeskjema vil pasienten randomiseres ved bruk av dataprogram, for å skjule behandlingstildelingen. Både lege og pasient vil ikke før randomisering vite hvilken behandling pasienten skal tildeles. Studiemedisinen vil bli randomisert i henhold til et 1:1-forhold, slik at det er 1 pasient tildelt imiquimod for hver pasient på LLETZ. Randomisering vil bli utført i variable blokker. Studien er enkeltblindet, noe som betyr at bare patologen ikke vil bli informert om randomiseringen av utfallet. Analyse vil foregå i intensjon-å-behandle.

   Studieprosedyrer Uke 0 for alle pasienter

   Følgende prosedyrer må gjennomføres:

   • Informert samtykke signert
   • Tildeling av studienummer
   • Bekreftelse av inn- og eksklusjonskriteriene
   • Samle inn demografiske data
   • Relevant medisinsk og kirurgisk historie
   • Spørreskjema om livskvalitet vil bli delt ut
   • Uringraviditetstest om nødvendig. Prevensjon vil bli diskutert og foreskrevet om nødvendig.
   • Dispenser studiemedisin og instruer pasienten hvordan imiquimod-kremen skal påføres

   • Pasienter er randomisert i en av to grupper:

     -- Intervensjonsgruppe (12,5 mg imiquimod tre ganger per uke i løpet av 16 uker)

     -- Standardbehandling, bestående av LLETZ eller CKC.

   • Bestill ny time for uke 2 for pasientene i Imiquimod-gruppen
   • Bestill ny time for LLETZ-behandling i LLETZ-gruppen.

   Uke 1, 2, 6, 10, 11 og 12 for pasienter i Imiquimod-gruppen

   Etter 1 uke og 11 uker blir det telefonkonsultasjon. I denne konsultasjonen vil bivirkningene, slik de oppleves av pasientene, bli dokumentert. Etter 2, 6, 10 og 12 ukers behandling (+/-2 dager) vil det bli gjennomført et studiebesøk. Følgende prosedyrer må gjennomføres:

   • Undersøk om pasienten har opplevd uønskede hendelser siden forrige besøk. Dette vil bli dokumentert i henhold til retningslinjene for Common Terminology Criteria for Adverse Events.
   • Kontroller om pasienten har brukt noen samtidig medisinering eller har noen endring i den samtidige medisineringen
   • Samle og gå gjennom pasientdagbokkortet for å overvåke samsvar
   • Ved uke 10 kolposkopisk undersøkelse (og biopsi ved mistanke om invasiv sykdom)
   • Dispensere studiemedisin
   • Senk om nødvendig imiquimod-dosen

   Uke 0-1 I LLETZ-gruppen: en avtale for å utføre det kirurgiske inngrepet. Etter prosedyren vil oppfølging være i henhold til nederlandske retningslinjer. Dette betyr utstryk av livmorhalsen 6, 12 og 24 måneder etter behandlingen med bestemmelse av HPV. Hvis pasienten har en PAP 2 eller mer eller bærer på høyrisiko HPV under oppfølging, vil en kolposkopi med biopsier bli utført for å bestemme CIN-klassifiseringen.

   Uke 16 for pasienter i Imiquimod-gruppen Etter 16 ukers behandling (+/- 2 dager) vil det femte studiebesøket bli gjennomført. Følgende prosedyrer må utføres: - Finn ut om pasienten har opplevd noen uønskede hendelser siden forrige besøk ved å spørre generelt om pasientens helse

   • Kontroller om pasienten har brukt noen samtidig medisinering eller har noen endring i den samtidige medisineringen
   • Samle og gå gjennom pasientdagbokkortet for å overvåke samsvar
   • Samle studiemedisiner
   • Bestill ny time for uke 26.

   Uke 26 Etter 26 uker (+/- dager) vil det sjette studiebesøket for imiquimod-gruppen bli gjennomført.

   Følgende prosedyrer må gjennomføres:

   I Imiquimod-gruppen

   - Undersøk om pasienten har opplevd uønskede hendelser siden forrige besøk i henhold til retningslinjene for vanlige terminologikriterier for bivirkninger.

   - finne ut om pasienten har brukt noen samtidig medisinering eller har noen endring i den samtidige medisineringen

   - Kolposkopisk undersøkelse og biopsi for histologi i Imiquimod-gruppen

   - Kirurgisk behandling vil bli utført ved progresjon eller stabilisering av sykdom.

   Det vil være en konservativ behandling med oppfølging av livmorhalsutstryk ved sykdomsregresjon.

   – Spørreskjema om livskvalitet vil bli delt ut.

   - Cervixcytologi og HPV-typing.

   • Bestill ny time for måned 6 med oppfølging

   Måned 6 etter behandling

   Etter 6 måneder må følgende prosedyrer utføres:

   - Spørreskjema for livskvalitet

   • Livmorhalsutstryk og HPV-bestemmelse

   Måned 12 etter behandling

   Etter 12 måneder må følgende prosedyrer utføres:

   • Spørreskjema om livskvalitet
   • Livmorhalsutstryk og HPV-bestemmelse

   Måned 24 etter behandling Etter 12 måneder gjennomføres det siste studiebesøket. Følgende prosedyrer må gjennomføres: - Livmorhalsutstryk og HPV-bestemmelse - Informert samtykke for innhenting av informasjon om utfall av livmorhalscytologi eller HPV-testing fra nasjonal forebygging ca. 5 år etter behandling. Denne informasjonen vil bli hentet fra den nasjonale databanken, fastlegen eller pasienten selv.

   En biopsi av livmorhalsen er tatt innen 3 måneder før studiestart, sammen med et frossent vev for HPV-typing. Pasienter med histologisk påvist CIN 2 og CIN 3 eller vedvarende CIN 1 etter tidligere behandling vil bli informert om studien og gitt skriftlig informasjon om den. Når det vurderes for kvalifisering, vil pasienten bli bedt om å gi skriftlig informert samtykke til inkludering i forsøket.

   Hvert besøk vil et spørreskjema fylles ut for å evaluere symptomer og uønskede hendelser. Bivirkninger og uønskede hendelser vil bli dokumentert i henhold til retningslinjer for vanlige terminologikriterier for bivirkninger under kontrollene. Pasienter blir også bedt om å rapportere uønskede hendelser umiddelbart og besøke sykehuset om nødvendig. Utfylling av dagbokkort og doseringsprosedyrer vil bli gjennomgått ved alle behandlingsbesøk. Klinisk signifikante abnormiteter knyttet til uønskede hendelser vil bli fulgt. På grunn av ukjente mulige effekter av imiquimod-behandling, er det nødvendig å utelukke graviditet før innmelding til studien. Dessuten vil prevensjon bli anbefalt under behandlingsperioden på grunn av de ukjente effektene av Imiquimod under graviditet. Mange CIN-pasienter får også diagnosen VIN og VAIN lesjoner, så ved kolposkopi vil også skjeden og vulva bli inspisert og om nødvendig tatt biopsier. Ved 26 uker (ti uker etter behandlingsperioden) vil det bli tatt en biopsi av området av den cervikale lesjonen som anses mest unormalt og en HPV DNA-analyse vil bli utført. Det vil også bli tatt cytologi. Hvis klassifiseringen av CIN økes eller stabiliseres, vil LLETZ bli utført. Pasienter med PAP 3B eller mer ved cytologi og kolposkopisk mistanke om CIN1 eller mindre vil også bli behandlet med LLETZ for å utelukke invasiv sykdom på et annet sted enn biopsien som er tatt. Pasienter med regresjon av CIN-klassifiseringen av lesjonen (med cytologi PAP3A eller mindre) vil bli behandlet konservativt og følges opp i samme skjema som pasienter etter LLETZ.

   6 og 18 måneder etter avsluttet behandling vil cytologi bli tatt som oppfølging. Når det er cytologi er unormal en kolposkopi vil bli utført. Ved mistanke om tilbakefall av CIN 2 eller 3 eller invasiv sykdom vil en annen biopsi bli tatt. Videre behandling vil være i henhold til den behandlende legens ekspertise.

   For å evaluere livskvaliteten vil følgende spørreskjemaer bli brukt.

1. Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (RAND 36), for å få tilgang til generisk helserelatert livskvalitet.
2. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) livskvalitetsspørreskjema: QLQ-C30, for å vurdere kreftspesifikk helserelatert livskvalitet.

3. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) livskvalitetsspørreskjema: QLQ-CX24, for å vurdere cervikal spesifikk livskvalitet, inkludert seksuell funksjon.

   Pasientavbrudd eller seponering

   Etter behandlingsstart vil hver pasients prøvedeltakelse avsluttes når ett av følgende skjer:

   • Pasienten har fullført alle studieprosedyrer inkludert 16 ukers behandling og oppfølgingsbesøk etter 26 uker, 12 og 24 måneder.
   • Pasienten avbryter studiedeltakelsen før fullføring av alle studieprosedyrer.

   Pasienter kan trekke seg selv fra studien når som helst, eller bli trukket tilbake av etterforskeren, uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling. Utforskeren kan beslutte å trekke et forsøksperson fra studien av presserende medisinske årsaker.

   Spesifikke kriterier for seponering Pasienter som blir gravide i løpet av studien vil umiddelbart bli avbrutt fra videre studiedeltakelse og vil fullføre alle seponeringsprosedyrer før seponering. Utforskeren vil registrere årsaken til tilbaketrekkingen og datoen for slik hendelse i pasientstatusjournalen.

   Erstatning av enkeltindivider etter uttak Uttatte individer vil ikke bli erstattet.

   Oppfølging av forsøkspersoner som har trukket seg fra behandling Hvis en pasient avbryter studien på grunn av en uønsket hendelse eller laboratorieavvik, vil utrederen følge pasienten til bivirkningen har forsvunnet eller oppnådd en stabil tilstand. I ethvert tilfelle av abstinens vil pasientene bli tilbudt behandling av tilbakevendende/resterende CIN som vil bli informert av den behandlende legen til pasienten. De vil bli fulgt opp av gjeldende retningslinjer.

   Prematur avslutning av studien Hvis det oppstår uventede alvorlige bivirkninger, vil studien avsluttes for tidlig etter råd fra DMSB. METC vil bli informert.

   SIKKERHETSRAPPORTERING § 10 WMO-hendelse I henhold til WMO § 10, første ledd, vil etterforskeren informere forsøkspersonene og den gjennomgangsakkrediterte METC dersom det skjer noe som viser at ulempene ved deltakelse kan være betydelig større. enn det som var forutsatt i forskningsforslaget. Studien vil da bli suspendert i påvente av videre gjennomgang av det akkrediterte etiske rådet, bortsett fra i den grad suspensjon vil sette forsøkspersonens helse i fare. Etterforskeren vil sørge for at alle forsøkspersoner holdes informert.

   Uønskede og alvorlige uønskede hendelser Bivirkninger (AE) er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos en forsøksperson under en klinisk utprøving, uansett om den anses relatert til undersøkelsesmedisinen eller ikke. Alle uønskede hendelser rapportert spontant av forsøkspersonen eller observert av etterforskeren eller hans stab vil bli registrert. En alvorlig bivirkning (SAE) er enhver uheldig medisinsk hendelse eller effekt som ved en hvilken som helst dose

   - resulterer i død;

   - er livstruende (på tidspunktet for hendelsen);

   - krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende innlagte pasienters sykehusinnleggelse;

   - resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet;

   - er en medfødt anomali eller fødselsdefekt;

   - er en ny hendelse i studien som sannsynligvis vil påvirke sikkerheten til forsøkspersonene, for eksempel et uventet utfall av en bivirkning, manglende effekt av en IMP brukt til behandling av en livstruende sykdom, større sikkerhetsfunn fra et nylig fullført dyrestudier osv. Alle SAE-er vil bli rapportert til den akkrediterte METC som godkjente protokollen, i henhold til kravene i den METC.

   Mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) Bivirkninger er alle uønskede og utilsiktede reaksjoner på et undersøkelsesprodukt relatert til enhver administrert dose.

   Uventede bivirkninger er SUSARer hvis følgende tre betingelser er oppfylt:

1. hendelsen må være alvorlig. 2. Det må foreligge en viss grad av sannsynlighet for at hendelsen er skadelig og en uønsket reaksjon på legemidlet som undersøkes, uavhengig av administrert dose.

3. Bivirkningen må være uventet, det vil si at arten og alvorlighetsgraden av bivirkningen ikke stemmer overens med produktinformasjonen som er registrert i:

-- Sammendrag av produktegenskaper (SPC) for et autorisert legemiddel;

-- Etterforskerbrosjyre for et uautorisert legemiddel.

Sponsoren vil rapportere fremskyndet følgende SUSAR-er til METC:

• SUSAR som har oppstått i den kliniske studien som ble vurdert av METC;
• SUSAR som har oppstått i andre kliniske studier av samme sponsor og med samme legemiddel, og som kan ha konsekvenser for sikkerheten til forsøkspersonene involvert i den kliniske studien som ble vurdert av METC. De resterende SUSARene registreres i en oversiktsliste (line-listing) som sendes inn til METC en gang hvert halvår. Denne linjelisten gir en oversikt over alle SUSAR-er fra studiemedisinen, ledsaget av en kort rapport som fremhever hovedpunktene til bekymring.

Sponsoren vil rapportere fremskyndet alle SUSAR-er til den kompetente myndigheten, Medisin Evaluation Board og de kompetente myndighetene i andre medlemsstater. Den fremskyndede rapporteringen vil skje senest 15 dager etter at sponsor først har fått kjennskap til bivirkningene. For dødelige eller livstruende tilfeller vil fristen være maksimalt 7 dager for en foreløpig rapport med ytterligere 8 dager for utfylling av rapporten.

Årlig sikkerhetsrapport

I tillegg til den fremskyndede rapporteringen av SUSARer, vil sponsoren, en gang i året gjennom hele den kliniske utprøvingen, sende inn en sikkerhetsrapport til den akkrediterte METC, kompetent myndighet, medisinevalueringsnemnda og kompetente myndigheter i de berørte medlemsstatene. Denne sikkerhetsrapporten består av:

• en liste over alle mistenkte (uventede eller forventede) alvorlige bivirkninger, sammen med en aggregert oppsummeringstabell over alle rapporterte alvorlige bivirkninger, sortert etter organsystem, per studie;
• en rapport om sikkerheten til forsøkspersonene, bestående av en fullstendig sikkerhetsanalyse og en evaluering av balansen mellom effekten og skadeligheten til legemidlet som undersøkes.

Oppfølging av uønskede hendelser Alle uønskede hendelser vil bli fulgt til de har avtatt, eller til en stabil situasjon er oppnådd. Avhengig av hendelsen kan oppfølging kreve ytterligere tester eller medisinske prosedyrer som angitt, og/eller henvisning til allmennlegen eller en medisinsk spesialist.

STATISTISK ANALYSE Statistisk analyse utføres med SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL) for de individuelle funksjonsstudiene.

Primær studieparameter Analyse vil bli gjort i henhold til non-inferiority-prinsippet for å vise at imiquimod ikke er verre enn en eksisterende behandling (LLETZ). For å undersøke effekten vil vi utføre en perprotokollanalyse (selv om dette ikke er det primære resultatet av studien). Det primære utfallet er forskjellen mellom sannsynligheten for regresjon i LLETZ- og imiquimod-armene. Den forventede forskjellen (LLETZ-imiquimod) vil bli beregnet sammen med 95 % Aggresti konfidensintervall. Hvis den øvre grensen for intervallet ligger under non-inferiority-marginen på 10 %, antas det at imiquimod-behandlingen er bevist. Logistisk analyse av potensielle konfoundere (alder ved diagnose, CIN-grad, antall tidligere behandlinger, røyking, HPV-subtype) vil bli utført. Uttatte emner vil ikke bli erstattet. Analyse vil være basert på intensjon om behandlingsprotokoll.

ETISKE VURDERINGER

Forskriftserklæring Denne studien vil bli utført i henhold til Good Clinical Practice (GCP), Helsinki-erklæringen (versjon 2004) og i samsvar med loven om medisinsk forskning som involverer mennesker (WMO). Studien vil bare bli utført når fullstendig godkjenning av protokollen og pasientinformasjon og samtykkeskjema er innhentet fra den aktuelle etiske komiteen.

Rekruttering og samtykke Rekruttering Inkludering av pasienter vil skje ved Erasmus Medical Center i Rotterdam, Meander Hospital i Amersfoort og Albert Schweitzer Hospital i Dordrecht. Flere sykehus kan delta dersom de utfører kolposkopi og LLETZ i sitt senter. Pasienter vil bli informert om studien etter diagnosen cervical dysplasia grad 2-3 bevist ved biopsi. De vil motta pasientinformasjonen og et informert samtykkeskjema. På poliklinikken vil pasienter få tid til å stille spørsmål om prosedyrene. Under dette besøket blir alle prosedyrer forklart og pasienter vil bli spurt om de er villige til å delta i studien. Pasienten tar med seg skriftlig informasjon hjem og får neste time for å stille spørsmål og signere samtykket.

Informert samtykke Før utforskeren går inn i studien vil etterforskeren forklare hver pasient, arten av studien, dens formål, prosedyrer, forventet varighet, tilgjengelig alternativ behandling og fordelene og risikoene forbundet med studiedeltakelse. Hver pasient vil bli informert om sin rett til å trekke seg fra studien når som helst uten fordommer. Etter denne forklaringen og før noen studiespesifikke prosedyrer er utført, vil pasienten, så vel som etterforskeren, frivillig signere og datere en erklæring om informert samtykke.

Fordeler og risikovurdering, gruppetilhørighet Den mulige fordelen for deltakende forsøksperson kan være en effektiv behandling av sykdommen deres, som kan føre til en fullstendig klinisk respons av CIN og en total clearance av HPV. I motsetning til kirurgiske behandlinger (f.eks. lokal eksisjon) denne behandlingen retter seg mot årsaken til CIN, nemlig hrHPV. Dette kan føre til lavere tilbakefallsfrekvens. Videre er behandlingen ikke-invasiv og etterlater anatomien intakt. For det andre kan andre HPV-relaterte sykdommer som VAIN også behandles.

Risiko og belastning er knyttet til protokollprosedyrer, som biopsiprøvetaking. Selv om dette er rutineprosedyrer, utført av medisinsk kvalifisert personell, kan de forårsake bivirkninger eller ubehag for personen. Det forventes imidlertid at disse prosedyrene generelt vil bli godt tolerert.

I tillegg, siden teratogene effekter av imiquimod er ukjente, anbefales det at pasienter bruker tilstrekkelige prevensjonsmidler under studien.

ADMINISTRATIVE ASPEKTER OG PUBLIKASJON Håndtering og lagring av data og dokumenter Emnenummer vil bli tildelt sekvensielt til emner som er registrert i studien. Alle data som samles inn i denne forskningsprotokollen vil bli behandlet konfidensielt og identifisert med emnenummeret ikke med emnets navn eller adresse. En sikkerhetslege ivaretar undersøkelseskoden Alle biopsier og serumprøver vil bli oppbevart på et sikkert sted og vil bli oppbevart i 15 år. Alle studieposter vil også bli arkivert på et trygt og sikkert sted. For å verifisere nøyaktigheten av dataene, vil studieregistreringer være tilgjengelige for representantene for den nederlandske regjeringen (f. Tilsyn med folkehelsen) og medlemmer av etisk styreutvalg har lov til å inspisere kvaliteten på utført forskning.

Overvåking og kvalitetssikring Studien ble bestemt av medisinsk komité og gjennom medisinsk plan til Erasmus medisinske senter, som en studie med en ubetydelig risiko. Fastsettelse av risikoanalysen er vedlagt. Overvåking vil bli utført i henhold til gjeldende retningslinjer fra Erasmus Medical Center. For studier med ubetydelig risiko, og årlig besøk vil bli utført av et eksternt overvåkingsstyre.

Endringer Endringer er endringer som gjøres i forskningen etter at en positiv uttalelse fra den akkrediterte METC er gitt. Alle endringer vil bli varslet til METC som ga en positiv uttalelse.

En "vesentlig endring" er definert som en endring av vilkårene i METC-søknaden, eller til protokollen eller annen støttedokumentasjon, som sannsynligvis vil påvirke i betydelig grad:

• sikkerheten eller fysisk eller mental integritet til forsøkspersonene;
• den vitenskapelige verdien av forsøket;
• gjennomføringen eller ledelsen av rettssaken; eller
• kvaliteten eller sikkerheten til enhver intervensjon som ble brukt i forsøket.

Alle vesentlige endringer vil bli varslet til METC og til vedkommende myndighet.

Ikke-vesentlige endringer vil ikke bli varslet til den akkrediterte METC og den kompetente myndigheten, men vil bli registrert og arkivert av sponsoren.

Årlig fremdriftsrapport Utforskeren vil sende et sammendrag av fremdriften i forsøket til den akkrediterte METC en gang i året. Informasjon vil bli gitt om datoen for inkludering av det første forsøkspersonen, antall forsøkspersoner inkludert og antall forsøkspersoner som har fullført forsøket, alvorlige bivirkninger/alvorlige bivirkninger, andre problemer og endringer.

Slutt på studierapport Sponsoren vil varsle den akkrediterte METC og den kompetente myndigheten om slutten av studien innen en periode på 90 dager. Slutten av studien er definert som siste pasients siste besøk (ved 52 uker).

I tilfelle studien avsluttes for tidlig, vil sponsor varsle den akkrediterte METC og den kompetente myndigheten innen 15 dager, inkludert årsakene til den for tidlige avslutningen. Innen ett år etter slutten av studien vil etterforskeren/sponsoren sende inn en endelig studierapport med resultatene av studien, inkludert eventuelle publikasjoner/abstrakter fra studien, til den akkrediterte METC og den kompetente myndigheten.