Leczenie imikwimodem resztkowych lub nawracających zmian CIN: protokół badania (TopIC-2)

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE CIN Dysplazja szyjki macicy jest spowodowana przez wirusa HPV i występuje najczęściej u kobiet w wieku rozrodczym. Wiadomo, że dysplazja szyjki macicy jest stanem przedrakowym raka szyjki macicy, w którym rak szyjki macicy jest czwartym najczęściej występującym nowotworem u kobiet na świecie. Leczenie umiarkowanej do ciężkiej dysplazji jest często nadal chirurgiczne i ma na celu wyeliminowanie dotkniętej chorobą części strefy transformacji. Istnieją różne rodzaje zabiegów chirurgicznych (wycięcie dużej pętli strefy transformacji (LLETZ), biopsja stożkowa noża, konizacja laserowa), które mają około 90% skuteczności. Historycznie umiarkowaną i ciężką dysplazję leczono za pomocą biopsji zimnym nożem. Niemniej jednak, przy głębokich krwotokach czopków, zgłaszano infekcje i zwężenia pozabiegowe. LLETZ wydaje się być dobrą alternatywą. Może być wykonywany w znieczuleniu miejscowym, jest tańszy, mniej bolesny i wydaje się mieć mniejszą chorobowość krótko- i długoterminową. W efekcie LETTZ wiąże się z podobnym ryzykiem choroby resztkowej w porównaniu ze stożkiem zimnego noża. LLETZ jest zatem obecnie złotym standardem w leczeniu dysplazji szyjki macicy. Wciąż jednak nie ma pewności co do krótko- i długoterminowego wpływu LLETZ na nawroty, płodność i przebieg przyszłej ciąży. Kobiety, u których zdiagnozowano CIN, są zwykle w wieku rozrodczym, więc wpływ na przyszłą płodność i ciążę jest problemem. Kobiety z krótszym odstępem czasowym od LLETZ do ciąży wydają się mieć zwiększone ryzyko samoistnego poronienia [6]. Istnieją również sprzeczne dowody na domniemane wyższe ryzyko porodu przedwczesnego i niskiej masy urodzeniowej. W jednym badaniu stwierdzono 10-krotnie większe ryzyko porodu przedwczesnego po więcej niż jednym zabiegu konizacji u kobiet z dysplazją szyjki macicy. Co więcej, niedawne badanie wykazało wyższy wskaźnik obniżonej płodności u pacjentek poddanych operacji szyjki macicy. Przegląd systematyczny i metaanaliza dotycząca LLETZ w przypadku CIN również wykazały zwiększoną częstość porodów przedwczesnych (

Dowody na udział wirusa brodawczaka ludzkiego w CIN Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) jest przyczyną przedrakowych nieprawidłowości szyjki macicy. HPV ma ponad 100 podtypów i jest obecny w ponad 95% przedinwazyjnych i inwazyjnych raków płaskonabłonkowych szyjki macicy. Niektórzy badacze twierdzą, że rak szyjki macicy HPV-ujemny nie istnieje. Niektóre serotypy są związane z wysokim ryzykiem progresji do nowotworu złośliwego i częściej występują w raku szyjki macicy. Są to HPV typu 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 i 58.

Istnieją dowody na to, że wcześniejsze wykrywanie zmian CIN w wysokim stopniu zaawansowania (CIN 3) będzie możliwe dzięki badaniu przesiewowemu za pomocą testów DNA HPV innych niż sama cytologia.

Uzasadnienie Około 90% HPV zostaje usunięte po leczeniu chirurgicznym. Niemniej jednak leczenie chirurgiczne często zajmuje się bardziej konsekwencjami niż przyczyną choroby. Nadal istnieje znaczna liczba kobiet, u których rozwinie się choroba resztkowa lub nawracająca. Ostatnie publikacje wskazują na większe ryzyko raka inwazyjnego po leczeniu raka szyjki macicy stopnia 3 w porównaniu z populacją ogólną. Rebolj zgłosił częstość występowania odpowiednio 35,1 na 100 000 lat i 6,4 na 100 000 lat, co doprowadziło do skorygowanego współczynnika ryzyka wynoszącego 4,2 dla okresów po zakończonej obserwacji w porównaniu z okresami po prawidłowych wynikach pierwotnego wymazu. Strander i wsp. wykazali, że ogólny standaryzowany współczynnik zachorowalności na inwazyjnego raka szyjki macicy u kobiet z wcześniejszym stopniem CIN 3 wynosił 2,30 w porównaniu z populacją ogólną. Z biegiem czasu pojawia się zapotrzebowanie na nieinwazyjne leczenie HPV.

Młode dziewczęta są obecnie szczepione przeciwko HPV 16 i 18. Obecna analiza wykazuje prawie 93% skuteczność przeciwko CIN 2+ związanemu z HPV-16/18, u których nie wykazano onkogennego zakażenia HPV na początku badania. Jednak u wszystkich kobiet zaobserwowano jedynie 30% skuteczność przeciwko CIN2+, niezależnie od typu HPV, i 70% w grupie, u której nie stwierdzono onkogennego zakażenia HPV na początku badania. Dla CIN3+ liczby te wynoszą 33% w całej grupie i 87% w grupie HPV-ujemnej. Skuteczność szczepionki przeciwko CIN2+ związanemu z 12 nieszczepionkowymi typami onkogennymi wyniosła 54%. Innym problemem jest przyjmowanie szczepień wśród młodych kobiet. Ponieważ rzeczywistość jest taka, że ​​wiele kobiet mogłoby zostać zaszczepionych lub nie, pierwotna profilaktyka chorób związanych z HPV wciąż ma przed sobą długą drogę.

PROJEKT BADANIA Jest to randomizowane badanie typu non-inferiority z pojedynczą ślepą próbą u pacjentek z histologicznie nawracającym/resztkowym CIN w wieku rozrodczym po wcześniejszym leczeniu ablacyjnym w celu oceny klinicznych i immunologicznych skutków imikwimodu. Szacowany czas trwania całego badania wynosi 24 miesiące i obejmie łącznie 433 pacjentów.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup badawczych:

1. Leczenie imikwimodem. Pacjenci z tej grupy będą leczeni imikwimodem 5% przez łącznie 16 tygodni.

2. Zabieg LLETZ (leczenie standardowe)

   BADANA POPULACJA Populacja Włączenie pacjentów będzie miało miejsce w Erasmus Medical Centre Rotterdam, szpitalu Meander w Amersfoort, Albert Schweitzer Hospital w Dordrecht, szpitalu Sint Franciscus w Rotterdamie, szpitalu Catharina w Eindhoven i Maastricht University Medical Center oraz innych szpitalach w Holandii w przyszły. Pacjenci będą losowani z konsultacji kolposkopowych. Po zakwalifikowaniu do udziału w badaniu na podstawie procedur poprzedzających badanie, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 5% krem ​​Imiquimod lub LLETZ (leczenie standardowe).

   Obliczenie wielkości próby Współczynnik regresji drugiej procedury LLETZ szacuje się na 63% w kohorcie retrospektywnej (dane niepublikowane). Odsetek regresji zmian CIN po leczeniu imikwimodem oparto na jedynym badaniu opisującym odsetek regresji CIN po 16 tygodniach leczenia imikwimodem. W badaniu tym wykazano współczynnik regresji wynoszący 73% u pacjentów z pierwotnymi zmianami CIN. Ponieważ efekt może być niższy u pacjentów z resztkowym lub przetrwałym CIN, oszacowaliśmy, że współczynnik regresji wynosi 60%. Aby obliczyć wymaganą wielkość próby w tym dwuproporcjonalnym badaniu non-inferiority, zakładamy, że prawdopodobieństwo regresji wynosi 63% dla standardu (procedura LLETZ), podczas gdy po leczeniu imikwimodem wynosi 60%.

   Stosując margines równoważności wynoszący 10% dla różnicy w proporcjach i poziom istotności (alfa) wynoszący 5%, wymagana jest wielkość próby 174 na grupę, aby uzyskać moc co najmniej 80%. Biorąc pod uwagę 20% straty w celu obserwacji, całkowita wymagana wielkość próby wynosi 433. [Rozdział 4: Obliczenia liczebności próby w badaniach klinicznych (wyd. 2). Shein-Chung Chow, Jun Shao i Hansheng Wang, Chapman & Hall/CRC, Boca Raton, Floryda, 2008] Ze względu na niepewność założeń DMC przeprowadzi tymczasową analizę daremności, gdy tylko podstawowy wynik będzie dostępny dla 35 pacjentów. Ta tymczasowa analiza opiera się na mocy predykcyjnej. Jest to przewidywane prawdopodobieństwo udowodnienia równoważności, biorąc pod uwagę wyniki analizy śródokresowej. Gdy moc predykcyjna w tym momencie spadnie poniżej 20%, próba zostanie zatrzymana z powodu daremności. Oczywiście DMC zawsze może przerwać próbę ze względów bezpieczeństwa. Próba nigdy nie zostanie przedwcześnie przerwana ze względu na skuteczność, więc nie dokonuje się korekty alfa.

   Opis i uzasadnienie drogi podania i dawkowania Imikwimod 5% krem ​​będzie podawany w aplikatorze dopochwowym zawierającym 12,5 mg imikwimodu (jedna saszetka). Krem będzie podawany pacjentom trzy razy w tygodniu przed pójściem spać. W przypadku nieprzyjemnych reakcji dawkę można zmniejszyć dwa razy lub raz w tygodniu, jeśli efekty uboczne nie ustąpią. Jeśli miejscowe działania niepożądane utrzymują się, lek można odstawić na tydzień.

   Zastosowany zostanie następujący protokół leczenia:

   - Okres leczenia przez 16 tygodni, w którym 3 dawki po 1 saszetce (12,5 mg imikwimodu) będą stosowane trzy razy w tygodniu.

   Przygotowanie i oznakowanie Badanego Produktu Leczniczego Organizacją przygotowania i oznakowania imikwimodu w kremie zajmie się farmaceuta Centrum Medycznego Erasmusa. Przygotowanie i etykietowanie badanych produktów leczniczych zostanie przeprowadzone zgodnie z odpowiednimi wytycznymi GMP. Etykiety będą w języku niderlandzkim dla ośrodków holenderskich. (zgodnie z zasadami CCMO). Dystrybucję i oznakowanie badanego leku zorganizuje farmaceuta Centrum Medycznego Erasmusa.

   METODY Randomizacja, zaślepienie i przydział do leczenia Po podpisaniu formularza zgody pacjent zostanie zrandomizowany za pomocą programu komputerowego w celu ukrycia przydziału do leczenia. Zarówno lekarz, jak i pacjent nie będą wiedzieli przed randomizacją, do jakiego leczenia pacjent zostanie przydzielony. Badane leki zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1, tak aby na każdego pacjenta otrzymującego LLETZ przypadał 1 pacjent otrzymujący imikwimod. Randomizacja zostanie przeprowadzona w zmiennych blokach. Badanie ma charakter pojedynczej ślepej próby, co oznacza, że ​​tylko patolog nie zostanie poinformowany o wynikach randomizacji. Analiza będzie miała miejsce w trybie „intent-to-treat”.

   Procedury badania Tydzień 0 dla wszystkich pacjentów

   Należy wykonać następujące procedury:

   • Świadoma zgoda podpisana
   • Nadanie numeru studium
   • Potwierdzenie kryteriów włączenia i wykluczenia
   • Zbieraj dane demograficzne
   • Odpowiednia historia medyczna i chirurgiczna
   • Zostanie rozdany kwestionariusz jakości życia
   • W razie potrzeby wykonaj test ciążowy z moczu. Antykoncepcja zostanie omówiona i przepisana w razie potrzeby.
   • Wydaj badany lek i poinstruuj pacjenta, jak stosować imikwimod w kremie

   • Pacjenci są losowo przydzielani do jednej z dwóch grup:

     -- Grupa interwencyjna (12,5 mg imikwimodu trzy razy w tygodniu przez 16 tygodni)

     -- Leczenie standardowe, składające się z LLETZ lub CKC.

   • Umów się na nową wizytę w tygodniu 2 dla pacjentów z grupy imikwimodu
   • Umów się na nową wizytę na zabieg LLETZ w grupie LLETZ.

   Tydzień 1, 2, 6, 10, 11 i 12 dla pacjentów z grupy imikwimodu

   Po 1 tygodniu i 11 tygodniach odbędzie się konsultacja telefoniczna. Podczas tej konsultacji zostaną udokumentowane skutki uboczne, jakich doświadczają pacjenci. Po 2, 6, 10 i 12 tygodniach leczenia (+/- 2 dni) zostanie przeprowadzona wizyta studyjna. Należy wykonać następujące procedury:

   • Należy ustalić, czy od poprzedniej wizyty u pacjenta wystąpiły jakiekolwiek zdarzenia niepożądane. Zostanie to udokumentowane zgodnie z wytycznymi Common Terminology Criteria for Adverse Events.
   • Należy upewnić się, czy pacjent stosował jakiekolwiek leki towarzyszące lub czy nastąpiła jakakolwiek zmiana w stosowanych lekach towarzyszących
   • Zbierz i przejrzyj kartę dzienniczka pacjenta, aby monitorować zgodność
   • W 10. tygodniu badanie kolposkopowe (i biopsja w przypadku podejrzenia choroby inwazyjnej)
   • Wydaj badany lek
   • W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę imikwimodu

   Tydzień 0-1 W grupie LLETZ: wizyta w celu wykonania zabiegu operacyjnego. Po zabiegu kontrola będzie zgodna z holenderskimi wytycznymi. Oznacza to wymazy z szyjki macicy po 6, 12 i 24 miesiącach od leczenia z oznaczeniem HPV. Jeśli pacjent ma PAP 2 lub więcej lub jest nosicielem HPV wysokiego ryzyka podczas obserwacji, zostanie przeprowadzona kolposkopia z biopsją w celu ustalenia klasyfikacji CIN.

   Tydzień 16 dla pacjentów z grupy Imiquimod Po 16 tygodniach leczenia (+/- 2 dni) odbędzie się piąta wizyta studyjna. Należy wykonać następujące procedury: - Należy ustalić, czy od poprzedniej wizyty u pacjenta wystąpiły jakiekolwiek zdarzenia niepożądane, pytając ogólnie o stan zdrowia pacjenta

   • Należy upewnić się, czy pacjent stosował jakiekolwiek leki towarzyszące lub czy nastąpiła jakakolwiek zmiana w stosowanych lekach towarzyszących
   • Zbierz i przejrzyj kartę dzienniczka pacjenta, aby monitorować zgodność
   • Zbierz badany lek
   • Umów się na nową wizytę w 26 tygodniu.

   Tydzień 26 Po 26 tygodniach (+/- dni) zostanie przeprowadzona szósta wizyta studyjna dla grupy imikwimodu.

   Należy wykonać następujące procedury:

   W grupie Imikwimodu

   - Należy upewnić się, czy u pacjenta wystąpiły jakiekolwiek zdarzenia niepożądane od czasu poprzedniej wizyty, zgodnie z wytycznymi Common Terminology Criteria for Adverse Events.

   - Należy upewnić się, czy pacjent stosował jakiekolwiek leki towarzyszące lub czy nastąpiła jakakolwiek zmiana w stosowanych lekach towarzyszących

   - Badanie kolposkopowe i biopsja do histologii w grupie Imikwimodu

   - Leczenie chirurgiczne zostanie przeprowadzone w przypadku progresji lub stabilizacji choroby.

   W przypadku regresji choroby zostanie zastosowane leczenie zachowawcze z kontrolą wymazu z szyjki macicy.

   - Zostanie rozdany kwestionariusz jakości życia.

   - Cytologia szyjki macicy i typowanie HPV.

   • Umów się na nową wizytę na 6 miesiąc obserwacji

   Miesiąc 6 po leczeniu

   Po 6 miesiącach należy wykonać następujące procedury:

   - Kwestionariusz jakości życia

   • Wymazy z szyjki macicy i oznaczanie HPV

   Miesiąc 12 po leczeniu

   Po 12 miesiącach należy wykonać następujące procedury:

   • Kwestionariusz jakości życia
   • Wymazy z szyjki macicy i oznaczanie HPV

   Miesiąc 24 po leczeniu Po ​​12 miesiącach odbędzie się końcowa wizyta studyjna. Należy wykonać następujące procedury: - Wymazy z szyjki macicy i oznaczanie HPV - Świadoma zgoda na uzyskanie informacji o wyniku cytologii szyjki macicy lub testu HPV z profilaktyki krajowej po około 5 latach od leczenia. Informacje te zostaną pobrane z krajowego banku danych, lekarza pierwszego kontaktu lub samego pacjenta.

   Biopsja szyjki macicy została pobrana w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania wraz z zamrożoną tkanką do typowania HPV. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie CIN 2 i CIN 3 lub przetrwałym CIN 1 po wcześniejszym leczeniu zostaną poinformowani o badaniu i otrzymają pisemną informację na jego temat. Podczas oceny kwalifikowalności pacjent zostanie poproszony o wyrażenie świadomej pisemnej zgody na włączenie do badania.

   Podczas każdej wizyty zostanie wypełniona ankieta w celu oceny objawów i zdarzeń niepożądanych. Skutki uboczne i zdarzenia niepożądane zostaną udokumentowane zgodnie z wytycznymi Common Terminology Criteria for Adverse Events podczas wizyt kontrolnych. Pacjenci są również instruowani, aby natychmiast zgłaszać zdarzenia niepożądane iw razie potrzeby zgłaszać się do szpitala. Wypełnianie karty dzienniczka i procedury dawkowania będą weryfikowane podczas wszystkich wizyt terapeutycznych. Obserwowane będą klinicznie istotne nieprawidłowości związane ze zdarzeniami niepożądanymi. Ze względu na nieznany możliwy wpływ leczenia imikwimodem konieczne jest wykluczenie ciąży przed włączeniem do badania. Ponadto w okresie leczenia zalecana będzie antykoncepcja ze względu na nieznany wpływ imikwimodu na ciążę. U wielu pacjentów z CIN zdiagnozowano również zmiany VIN i VAIN, dlatego podczas kolposkopii zbadana zostanie również pochwa i srom, aw razie potrzeby pobrane zostaną biopsje. Po 26 tygodniach (dziesięć tygodni po okresie leczenia) zostanie pobrana biopsja obszaru szyjki macicy uznanego za najbardziej nieprawidłowy i zostanie przeprowadzony test HPV DNA. Zostanie również pobrana cytologia. W przypadku podwyższenia lub ustabilizowania się klasyfikacji CIN zostanie wykonany zabieg LLETZ. Pacjenci z PAP 3B lub wyższym w badaniu cytologicznym i kolposkopowym z podejrzeniem CIN1 lub niższym będą również leczeni LLETZ, aby wykluczyć chorobę inwazyjną w innym miejscu niż pobrana biopsja. Pacjenci z regresją zmiany w klasyfikacji CIN (z cytologią PAP3A lub niższym) będą leczeni zachowawczo i będą kontrolowani według takiego samego schematu jak pacjenci po LLETZ.

   Po 6 i 18 miesiącach od zakończenia leczenia cytologia zostanie wykonana jako kontrola. W przypadku nieprawidłowego wyniku cytologii zostanie przeprowadzona kolposkopia. W przypadku podejrzenia nawrotu CIN 2 lub 3 lub choroby inwazyjnej zostanie pobrana kolejna biopsja. Dalsze leczenie będzie zależało od wiedzy lekarza prowadzącego.

   Do oceny jakości życia zostaną wykorzystane poniższe kwestionariusze.

1. Badanie wyników medycznych 36-itemowa krótka ankieta dotycząca ogólnego stanu zdrowia (RAND 36), aby uzyskać dostęp do ogólnej jakości życia związanej ze zdrowiem.
2. Kwestionariusz jakości życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC): QLQ-C30, służący do oceny jakości życia związanej ze zdrowiem związanej z chorobą nowotworową.

3. Kwestionariusz jakości życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC): QLQ-CX24, służący do oceny jakości życia związanej z szyjką macicy, w tym funkcjonowania seksualnego.

   Wycofanie lub przerwanie leczenia przez pacjenta

   Po rozpoczęciu leczenia udział każdego pacjenta w badaniu zakończy się, gdy wystąpi jedna z poniższych sytuacji:

   • Pacjentka ukończyła wszystkie procedury badawcze, w tym 16 tygodni leczenia i wizytę kontrolną po 26 tygodniach, 12 i 24 miesiącach.
   • Pacjent przerywa udział w badaniu przed zakończeniem wszystkich procedur badania.

   Pacjenci mogą wycofać się z badania w dowolnym momencie lub zostać wycofani przez badacza, bez uszczerbku dla ich przyszłej opieki medycznej. Badacz może podjąć decyzję o wycofaniu uczestnika z badania z pilnych powodów medycznych.

   Szczególne kryteria wycofania Pacjentki, które zajdą w ciążę podczas badania, zostaną natychmiast przerwane w dalszym udziale w badaniu i zakończą wszystkie procedury wycofania przed przerwaniem badania. Badacz odnotuje przyczynę wycofania i datę takiego zdarzenia w karcie stanu pacjenta.

   Wymiana poszczególnych podmiotów po wycofaniu się Wycofane osoby nie zostaną zastąpione.

   Obserwacja pacjentów wycofanych z leczenia Jeśli pacjent przerwie badanie z powodu zdarzenia niepożądanego lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, badacz będzie obserwował pacjenta do czasu ustąpienia zdarzenia niepożądanego lub osiągnięcia stabilnego stanu. W każdym przypadku odstawienia pacjentom zostanie zaproponowane leczenie nawracającego/resztkowego CIN, które zostanie zalecone przez lekarza prowadzącego pacjenta. Będą one kontynuowane zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

   Przedwczesne zakończenie badania Jeśli wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane poważne skutki uboczne, badanie zostanie przedwcześnie zakończone po zawiadomieniu przez DMSB. METC zostanie poinformowany.

   RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA Sekcja 10 Wydarzenie WMO Zgodnie z sekcją 10, podsekcja 1 WMO, badacz poinformuje osoby badane i akredytowanego METC dokonującego przeglądu, jeśli wydarzy się coś, na podstawie czego wydaje się, że wady uczestnictwa mogą być znacznie większe niż przewidziano we wniosku badawczym. Badanie zostanie następnie zawieszone do czasu dalszej oceny przez akredytowaną Radę ds. Etyki, chyba że zawieszenie zagrażałoby zdrowiu uczestników. Badacz zadba o to, aby wszystkie osoby badane były na bieżąco informowane.

   Niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane Zdarzenia niepożądane (AE) definiuje się jako wszelkie niepożądane doświadczenia występujące u uczestnika podczas badania klinicznego, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z badanym lekiem, czy nie. Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone spontanicznie przez badanego lub zaobserwowane przez badacza lub jego personel zostaną zarejestrowane. Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) to każde niepożądane zdarzenie medyczne lub skutek, który występuje przy dowolnej dawce

   - skutkuje śmiercią;

   - zagraża życiu (w chwili zdarzenia);

   - wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji dotychczasowych pacjentów;

   - prowadzi do trwałej lub znacznej niepełnosprawności lub niezdolności;

   - jest wadą wrodzoną lub wadą wrodzoną;

   - jest nowym zdarzeniem w badaniu, które może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników, takim jak nieoczekiwany wynik działania niepożądanego, brak skuteczności IMP stosowanego w leczeniu choroby zagrażającej życiu, istotne odkrycie dotyczące bezpieczeństwa w nowo zakończonym badaniu badania na zwierzętach itp. Wszystkie SAE zostaną zgłoszone do akredytowanego METC, który zatwierdził protokół, zgodnie z wymogami tego METC.

   Podejrzewane nieoczekiwane poważne działania niepożądane (SUSAR) Działania niepożądane to wszystkie niepożądane i niezamierzone reakcje na badany produkt związane z jakąkolwiek podaną dawką.

   Niespodziewanymi działaniami niepożądanymi są SUSAR, jeśli spełnione są następujące trzy warunki:

1. zdarzenie musi być poważne. 2. Musi istnieć pewien stopień prawdopodobieństwa, że ​​zdarzenie jest szkodliwe i niepożądana reakcja na badany produkt leczniczy, niezależnie od podanej dawki.

3. Działanie niepożądane musi być nieoczekiwane, co oznacza, że ​​charakter i nasilenie działania niepożądanego nie są zgodne z informacjami o produkcie podanymi w:

-- Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dla produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu;

-- Broszura badacza dotycząca produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu.

Sponsor zgłosi w trybie przyspieszonym następujące SUSAR do METC:

• SUSAR, które pojawiły się w badaniu klinicznym, które zostało ocenione przez METC;
• SUSAR, które wystąpiły w innym badaniu klinicznym tego samego sponsora i tego samego produktu leczniczego, i które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników badania klinicznego, które zostało ocenione przez METC. Pozostałe SUSAR są rejestrowane na liście przeglądowej (line-listing), która będzie przedkładana raz na pół roku do METC. Ta lista wierszy zawiera przegląd wszystkich SUSAR z badanego leku wraz z krótkim raportem podkreślającym główne kwestie budzące obawy.

Sponsor niezwłocznie zgłosi wszystkie SUSAR właściwemu organowi, Komisji ds. Oceny Produktów Leczniczych oraz właściwym organom w innych państwach członkowskich. Przyspieszone zgłoszenie nastąpi nie później niż 15 dni po uzyskaniu przez sponsora pierwszej wiedzy o działaniach niepożądanych. W przypadkach śmiertelnych lub zagrażających życiu termin ten wynosi maksymalnie 7 dni na raport wstępny i kolejne 8 dni na uzupełnienie raportu.

Roczny raport bezpieczeństwa

Oprócz przyspieszonego zgłaszania SUSAR, sponsor będzie składał raz w roku przez cały czas trwania badania klinicznego raport o bezpieczeństwie akredytowanemu METC, właściwemu organowi, Radzie ds. Oceny Leków i właściwym organom zainteresowanych państw członkowskich. Ten raport bezpieczeństwa składa się z:

• wykaz wszystkich podejrzewanych (nieoczekiwanych lub oczekiwanych) poważnych działań niepożądanych, wraz z zagregowaną tabelą podsumowującą wszystkie zgłoszone poważne działania niepożądane, uporządkowane według układów narządów, dla każdego badania;
• raport dotyczący bezpieczeństwa badanych, składający się z pełnej analizy bezpieczeństwa oraz oceny równowagi między skutecznością a szkodliwością badanego leku.

Kontynuacja zdarzeń niepożądanych Wszystkie zdarzenia niepożądane będą obserwowane do czasu ich ustąpienia lub do osiągnięcia stabilnej sytuacji. W zależności od zdarzenia, kontynuacja może wymagać dodatkowych badań lub procedur medycznych zgodnie ze wskazaniami i/lub skierowania do lekarza ogólnego lub specjalisty.

ANALIZA STATYSTYCZNA Analiza statystyczna jest wykonywana za pomocą SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL) dla poszczególnych badań cech.

Podstawowy parametr badania Analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą równoważności, aby wykazać, że imikwimod nie jest gorszy od istniejącego leczenia (LLETZ). Aby zbadać skuteczność, przeprowadzimy analizę perprotokołową (chociaż nie jest to główny wynik badania). Podstawowym wynikiem jest różnica między prawdopodobieństwem regresji w grupie LLETZ i grupie otrzymującej imikwimod. Oczekiwana różnica (LLETZ-imikwimod) zostanie obliczona wraz z 95% przedziałem ufności Aggresti. Jeżeli górna granica przedziału znajduje się poniżej marginesu równoważności wynoszącego 10%, przyjmuje się, że równoważność leczenia imikwimodem została udowodniona. Zostanie przeprowadzona analiza logistyczna potencjalnych czynników zakłócających (wiek w chwili rozpoznania, stopień CIN, liczba wcześniejszych zabiegów, palenie tytoniu, podtyp HPV). Wycofane tematy nie zostaną zastąpione. Analiza będzie oparta na protokole dotyczącym zamiaru leczenia.

WZGLĘDY ETYCZNE

Oświadczenie dotyczące przepisów Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z dobrą praktyką kliniczną (GCP), Deklaracją Helsińską (wersja 2004) oraz zgodnie z ustawą o badaniach medycznych z udziałem ludzi (WMO). Badanie zostanie podjęte dopiero po uzyskaniu pełnego zatwierdzenia protokołu i informacji o pacjencie oraz formularza zgody od odpowiedniej Komisji Etycznej.

Rekrutacja i zgoda Rekrutacja Włączenie pacjentów odbywać się będzie w Erasmus Medical Center w Rotterdamie, Meander Hospital w Amersfoort oraz Albert Schweitzer Hospital w Dordrecht. Więcej szpitali może wziąć udział, jeśli wykonają kolposkopię i LLETZ w swoim ośrodku. Pacjenci zostaną poinformowani o badaniu po rozpoznaniu dysplazji szyjki macicy stopnia 2-3 potwierdzonej biopsją. Otrzymają informacje o pacjencie i formularz świadomej zgody. W ambulatorium pacjenci będą mieli czas na zadawanie pytań dotyczących procedur. Podczas tej wizyty wyjaśnione zostaną wszystkie procedury, a pacjenci zostaną zapytani, czy chcą wziąć udział w badaniu. Pacjent zabierze pisemną informację do domu i umówi się na kolejną wizytę w celu zadania pytań i podpisania świadomej zgody.

Świadoma zgoda Przed przystąpieniem do badania badacz wyjaśni każdemu pacjentowi charakter badania, jego cel, procedury, przewidywany czas trwania, dostępne alternatywne metody leczenia oraz korzyści i zagrożenia związane z udziałem w badaniu. Każda pacjentka zostanie poinformowana o przysługującym jej prawie do wycofania się z badania w dowolnym momencie bez uszczerbku dla zdrowia. Po tym wyjaśnieniu i przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, zarówno pacjent, jak i badacz dobrowolnie podpiszą i opatrzą datą oświadczenie świadomej zgody.

Ocena korzyści i ryzyka, pokrewieństwo grupowe Możliwą korzyścią dla uczestnika może być skuteczne leczenie jego choroby, co może prowadzić do całkowitej odpowiedzi klinicznej CIN i całkowitego usunięcia HPV. W przeciwieństwie do zabiegów chirurgicznych (np. miejscowe wycięcie) leczenie to jest ukierunkowane na przyczynę CIN, czyli hrHPV. Może to prowadzić do niższego wskaźnika nawrotów. Ponadto zabieg jest nieinwazyjny i pozostawia nienaruszoną anatomię. Po drugie, inne choroby związane z HPV, takie jak VAIN, również mogą być leczone.

Ryzyko i obciążenie są powiązane z procedurami protokołu, takimi jak pobieranie próbek biopsyjnych. Chociaż są to procedury rutynowe, przeprowadzane przez wykwalifikowany personel medyczny, mogą powodować skutki uboczne lub dyskomfort pacjenta. Oczekuje się jednak, że procedury te będą na ogół dobrze tolerowane.

Ponadto, ponieważ działanie teratogenne imikwimodu nie jest znane, zaleca się, aby pacjentki stosowały odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas badania.

ASPEKTY ADMINISTRACYJNE I PUBLIKACJA Przetwarzanie i przechowywanie danych i dokumentów Numery podmiotów będą nadawane sekwencyjnie podmiotom włączonym do badania. Wszystkie dane zebrane w niniejszym protokole badawczym będą traktowane jako poufne i identyfikowane numerem podmiotu, a nie nazwiskiem lub adresem podmiotu. Lekarz bezpieczeństwa chroni kod badania Wszystkie biopsje i próbki surowicy będą przechowywane w bezpiecznym miejscu przez 15 lat. Wszystkie zapisy badań będą również archiwizowane w bezpiecznym miejscu. Aby zweryfikować poprawność danych, zapisy z badań będą dostępne dla przedstawicieli rządu holenderskiego (m.in. Inspekcja Zdrowia Publicznego) oraz członkowie Komisji Etycznej mają prawo wglądu w jakość wykonanych badań.

Monitorowanie i zapewnienie jakości Badanie zostało określone przez komisję lekarską oraz plan medyczny centrum medycznego Erasmus jako badanie o znikomym ryzyku. Określenie analizy ryzyka jest załączone. Monitoring będzie prowadzony zgodnie z aktualnymi wytycznymi Centrum Medycznego Erasmusa. W przypadku badań o znikomym ryzyku coroczna wizyta zostanie przeprowadzona przez zewnętrzną komisję monitorującą.

Poprawki Zmiany to zmiany wprowadzone do badania po uzyskaniu pozytywnej opinii akredytowanego METC. Wszystkie poprawki zostaną zgłoszone METC, które wydało pozytywną opinię.

„Istotna zmiana” jest zdefiniowana jako zmiana warunków aplikacji METC, protokołu lub jakiejkolwiek innej dokumentacji uzupełniającej, która może mieć znaczący wpływ na:

• bezpieczeństwo lub integralność fizyczna lub psychiczna uczestników procesu;
• wartość naukowa badania;
• prowadzenie lub zarządzanie rozprawą; lub
• jakość lub bezpieczeństwo jakiejkolwiek interwencji zastosowanej w badaniu.

Wszystkie istotne zmiany zostaną zgłoszone METC i właściwemu organowi.

Zmiany nieistotne nie będą zgłaszane akredytowanemu METC i kompetentnym władzom, ale zostaną zarejestrowane i złożone przez sponsora.

Roczne sprawozdanie z postępów Badacz będzie przesyłał podsumowanie postępów badania do akredytowanego METC raz w roku. Podane zostaną informacje o dacie włączenia pierwszego uczestnika, liczbie włączonych uczestników i liczbie uczestników, którzy ukończyli badanie, poważnych zdarzeniach niepożądanych/poważnych działaniach niepożądanych, innych problemach i poprawkach.

Raport z zakończenia badania Sponsor powiadomi akredytowany METC i właściwy organ o zakończeniu badania w ciągu 90 dni. Za koniec badania uważa się ostatnią wizytę ostatniego pacjenta (w 52. tygodniu).

W przypadku przedwczesnego zakończenia badania, sponsor w ciągu 15 dni powiadomi o tym akredytowanego METC i właściwy organ, podając przyczyny przedwczesnego zakończenia. W ciągu roku od zakończenia badania badacz/sponsor przedłoży raport końcowy z badania zawierający wyniki badania, w tym wszelkie publikacje/streszczenia badania, akredytowanemu METC i właściwemu organowi.