Steroide und Mikrozirkulation in der Herzchirurgie (SICS)

Einleitung Herzchirurgie ist mit Organdysfunktionen unterschiedlichen Schweregrades verbunden, was weiter zu einer Verlängerung der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation (ICU LOS) oder sogar zu einer höheren Sterblichkeit führt. Dabei kommen verschiedene Mechanismen in Betracht, von globaler über regionale Hämodynamik bis hin zu Veränderungen der Mikrozirkulation.

Diese sind auf eine intensive Entzündungsreaktion zurückzuführen, die durch den Kontakt von Blut mit kardiopulmonalen Bypass-Oberflächen, dem Kontakt Blut – Luft aus Kardiotomie-Aspiration, Heparin und Heparin – Protaminkomplexen, Ischämie – Reperfusionsmediatoren und Toxinen aus dem Verdauungstrakt ausgelöst wird.

Diese Veränderungen werden sowohl bei Operationen am schlagenden Herzen als auch bei Operationen mit kardiopulmonalem Bypass (CBP) beobachtet. Die Entzündungsreaktion ist wahrscheinlich weniger wichtig bei der Off-Pump-Chirurgie, obwohl diese Hypothese häufig in Frage gestellt wird und einige Veröffentlichungen zeigen, dass die mit CBP verbundenen Veränderungen nur vorübergehend sein könnten.

Die Entzündungsreaktion wird möglicherweise durch die Verabreichung hochdosierter Kortikoide bei der Anästhesieeinleitung verringert, indem die Integrität der Zellmembran, die Leukozytenadhäsion und die zelluläre Immunabschwächung erhalten werden und schließlich durch die Verringerung der Komplement- und Zytokinfreisetzung.

Zahlreiche Metaanalysen zeigen Vorteile dieser Strategie bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil:

• Reduktion von Vorhofflimmern
• Mögliche Verringerung der LOS auf der Intensivstation
• Gleiches Auftreten von Wundinfektionen

Innerhalb der Risiken kann beobachtet werden:

• Höhere Inzidenz von Hyperglykämie
• Keine Auswirkungen auf die Gesamtsterblichkeit Zwei kürzlich durchgeführte große RCTs ergaben jedoch keinen Nutzen in Bezug auf Morbidität/Mortalität, Inzidenz von Wundinfektionen und möglicherweise eine Zunahme der Anzahl von Reinterventionen für Tamponaden.

Aufgrund der geringen Evidenzlage für den tatsächlichen Nutzen und einige der Nebenwirkungen wurde die systematische Anwendung von Kortikoiden (wie sie in unserem Zentrum angewendet wird) von einigen herzchirurgischen Zentren aufgegeben.

Dennoch könnten Kortikoide in bestimmten Untergruppen von Vorteil sein. Um diese Patienten zu identifizieren, ist es wichtig, den Mechanismus der Veränderungen der Mikrozirkulation im Rahmen einer Herzoperation mit CBP und die Wirkung von Kortikoiden auf CBP-induzierte Entzündungsprozesse zu verstehen.

Die Veränderungen der Endothelfunktion unter CBP können auf drei Ebenen beobachtet werden:

1. endotheliale Reaktivität (Vasodilatation und Vasokonstriktion)
2. Blutfluss (Beschleunigung und Verzögerung)
3. Glykokalyx (endotheliale Schutzschicht) Diese drei Komponenten der Mikrozirkulation sind eng miteinander verbunden. Die De-Backer-Studie zur sublingualen Mikrozirkulation zeigt ihre spezifischen Veränderungen für diese Art von Operation (ausgeprägter bei Herzoperationen mit CBP als Off-Pump) und nicht bei kleineren Operationen (Thyreoidektomie). Er fand auch eine positive Korrelation mit dem Laktatspiegel. Die Herzchirurgie kann als interessantes Studienmodell für Mikrozirkulation und Endothelfunktion angesehen werden.

Die Hypothese der Forscher ist, dass die Mikrozirkulationsmodifikationen zusammen mit denen der Endothelfunktion bei Herzoperationen mit CBP auf eine Beeinträchtigung der Endothelzellen und eine Beeinträchtigung ihrer Schutzschicht - Glykokalyx - zurückzuführen sind, ein Zustand, der die Reaktivität des peripheren Gewebes auf Hypoxie dereguliert, und dass Kortikoide diese reduzieren könnten Änderungen.

Die Ermittler werden die Endothelfunktion mit drei Methoden untersuchen:

A/ FMD (Flow Mediated VasoDilation), eine nicht-invasive Technik, die seit Ende der 1990er Jahre als Goldstandard für die Bewertung der Endothelreaktivität gilt. Es basiert auf der echographischen Messung der Variation des Armarteriendurchmessers und der Doppler-Flussauswertung während einer durch pneumatische Manschetteninflation induzierten Episode einer transienten Ischämie (Gefäßverschlusstest).

Drei Studien zeigten eine reversible Veränderung der Endothelfunktion hauptsächlich nach Herzchirurgie unter Verwendung von CBP mit kontinuierlichem Blutfluss (FMD-Variation von etwa 11 %). In Erwartung einer Verringerung der endothelialen Dysfunktion mit Kortikoiden um 5 % werden die Forscher eine Gruppe von 60 Patienten analysieren (30 in der Kortikoidgruppe und 30 in der Placebogruppe). In früheren Studien ist die Variation bereits signifikant, wenn die FMD zwischen 1,5 und 2 % variiert.

B/ NIRS (Nahinfrarotspektroskopie) – es ist eine nicht-invasive Technik, die die Sauerstoffsättigung des peripheren Gewebes misst und es ermöglicht, den Sauerstoffverbrauch und die Mikrozirkulationsreaktivität während eines arteriellen Verschlusstests distal zur Kompressionsmanschette zu beurteilen.

Änderungen der Variablen, die von delta StO2 (Sauerstoffsättigung des peripheren Gewebes) nach einem ischämischen Reperfusionsereignis abgeleitet werden, eher als der absolute Wert von StO2, sind prädiktiv für eine schlechte Prognose bei einem septischen Patienten oder bei einer schweren Kopfverletzung. Diese Variablen sind Delta StO2, HbT (Gesamtgewebehämoglobin) und THI (muskulärer Hämoglobinindex). Aus diesen Elementen können andere berechnet werden: RdecStO2 (StO2-Abnahmerate während des ischämischen Ereignisses, die den Sauerstoffverbrauch des Gewebes widerspiegelt) und RincStO2 (Anstiegsrate von StO2 während der Reperfusionsphase, entsprechend der relativen Hyperämie). Beide werden in %/s ausgedrückt. Die Intensität der Reperfusion kann durch Delta-THI quantifiziert werden.

Eine kürzlich durchgeführte Studie in der Herzchirurgie zeigte keine StO2-Modifikationen unter CBP, aber angesichts einer kleinen Populationsstichprobe und der Art der verwendeten Überwachung könnte diese Studie einige methodische Verzerrungen enthalten.

Schließlich wurde vor kurzem eine Korrelation zwischen FMD und der Variation von NIRS während eines Gefäßverschlusstests bei einem jungen gesunden Probanden gefunden, was nur den Einfluss der Endothelfunktion auf die Mikrozirkulation bestätigt.

C/ Syndecan – 1 Konzentrationsbestimmung: Dieses Molekül ist eng mit Glykokalyx verbunden und gilt als der prädiktivste Marker für seine Integrität.

Viele Faktoren können Läsionen dieser Struktur verursachen (Entzündung, Hyperglykämie, CBP usw.). Seine Zerstörung verursacht ferner eine Beeinträchtigung der Endothelfunktion (Vasokonstriktion und Vasodilatation), die hauptsächlich durch endotheliale Faktoren vermittelt wird.

Kortikoide können als das wirksamste Molekül zum Schutz der Glykokalyx betrachtet werden.

Dennoch werden die Ermittler Syndecan-1 als Glykokalyx-Marker analysieren.

Material und Methoden :

Nach der Genehmigung durch die Ethikkommission und der Einholung der unterschriebenen Einverständniserklärung werden die Prüfärzte 60 Patienten aufnehmen, die für eine Herzoperation mit CBP (Aorto-Koronar-Bypass-Transplantat oder Klappenersatz) geplant sind.

Patienten, die in die Corticoid-Gruppe randomisiert wurden, erhalten 500 mg Methylprednisolon in 100 ml NaCl 0,9 % bei der Anästhesieeinleitung, die Placebo-Gruppe erhält 100 ml NaCl 0,9 % – beide Lösungen werden in der Krankenhausapotheke hergestellt und nur der Apotheker kennt die Zubereitung Inhalt (doppelte Verblindung).

Ausschlusskriterien sind Alter unter 18 Jahren, extreme Notoperationen, wenn die Testung die chirurgische Behandlung verzögern würde. Die Ermittler schließen auch die Patienten aus, bei denen die Platzierung einer pneumatischen Manschette unmöglich wäre (Amputation, AV-Fistel)

Anästhesieverfahren:

Alle Patienten erhalten die gleiche Anästhesietechnik, basierend auf Propofol und Remifentanil bei Zielkonzentration. Entspannung wird durch Cisatracurium in Dauerinfusion erreicht. Diese Art der Anästhesie ist die derzeitige Praxis im Erasme-Krankenhaus. Alle Patienten sind mit einem Radialarterienkatheter und einem Zentralvenenkatheter ausgestattet, die Verwendung eines Pulmonalarterienkatheters liegt im Ermessen des Anästhesisten.

Vor Beginn der CBP erhalten alle Patienten Heparin mit einer Ziel-ACT (aktivierte Gerinnungszeit) von über 480 Sekunden. Die Grundierung von CBP besteht aus 500 ml Gelatine (Geloplasma, Fresenius), mit 500 ml Kristalloiden (Plasmalyte, Baxter) und 200 ml Mannit (Mannitol 15 %, Baxter). Die Kardioplegie wird durch Blutinfusion (T 36°) mit Kaliumchlorid erreicht. Der CBP-Fluss beträgt kontinuierlich 2,4 l/m2 und der mittlere arterielle Druck wird zwischen 60 und 90 mm Hg gehalten. Die Glykämie wird ab dem Zeitpunkt der Anästhesieeinleitung durch kontinuierlich verabreichtes kurzwirksames Insulin streng kontrolliert.

Alle Patienten werden nach der Operation auf die Intensivstation verlegt und mit Propofol und Remifentanyl sediert, bis hämodynamische Stabilität und Blutungsfreiheit erreicht sind. Die Sedierung wird dann beendet und der Patient extubiert.

Gefäßverschlusstest:

Die Variation des Arteriendurchmessers und der Doppler-Fluss werden an der Arteria brachialis oberhalb des medialen Epicondylus gemessen, proximal zu der am Unterarm platzierten pneumatischen Manschette. Für die Echographieanalyse wird eine lineare Sonde von 12 MHz verwendet, die von einem metallischen Träger gehalten wird, um mehr Präzision und bessere Reproduzierbarkeit zu ermöglichen. Nach anfänglicher Durchmessermessung wird die pneumatische Manschette 50 mmHg über den arteriellen Druck des Patienten für 5 Minuten aufgeblasen, um eine Ischämie zu induzieren. Durchmesservariationen in der Arteria brachialis werden kontinuierlich von 30 Sekunden vor dem Lösen der Manschette bis 3 Minuten danach gemessen. FMD wird anhand der folgenden Parameter bewertet: Basisliniendurchmesser und maximale FMD-Variation in Pourcents. In zahlreichen Studien wird die FMD nach folgender Formel berechnet: FMD (%) = ([Durchmesser der maximalen Dilatation nach Manschettenfreigabe – Ausgangsdurchmesser]/ Ausgangsdurchmesser) x 100. Um die Variabilität der Messung zu reduzieren, wird die Durchmesservariation an den Basisliniendurchmesser und den durch Dopplerfluss bewerteten auslösenden Stimulus angepasst. Die Daten werden von Quipu FMD gespeichert und analysiert.

StO2 wird mit einem Gewebespektrometer (Invos, Covidien) gemessen, das aus einem Photodetektor, Prozessor und einer 15-mm-Optiksonde besteht. Diese Sonde wird ohne Infusionsleitung über dem Daumenballen des Arms platziert. StO2 wird alle 2 Sekunden registriert.

In der Praxis wird nach Durchführung der anfänglichen echographischen Messungen und nach 3 Minuten Stabilisierung von StO2 (Basislinie) ein ischämisches Ereignis von 5 Minuten durch ein schnelles pneumatisches Aufblasen der Manschette auf einen Wert von 50 mmHg über dem systemischen Blutdruck des Patienten erzeugt. Dadurch wird der arterielle und venöse Blutfluss im Unterarm gestoppt, was zu einer Abnahme des HbO2 führt (= Abnahmerate StO2 (%/s)).

Nach 5 Minuten wird die Manschette schnell entleert (< 1 Sekunde), wodurch der arterielle Durchmesser und der Fluss zunehmen – die Variation wird durch Echographie und Doppler beurteilt. Gleichzeitig steigt StO2 an (= StO2-Anstiegsrate (%/s)) und erreicht höhere Werte als der Ausgangswert (= reaktive Hyperämie = Delta-Durchmesser, Flussgeschwindigkeit und StO2). Das NIRS-Gerät misst auch THi (Gewebe-Hämoglobin-Index) zu Beginn und 1 Minute, sein Minimum und Maximum.

Die Anstiegsrate des arteriellen Durchmessers spiegelt die endotheliale Reaktivität wider, während die StO2-Anstiegsrate als Gewebe = Hämoglobin-Flussmarker betrachtet wird. Reaktive Hyperämie kann als Test der Mikrozirkulationsreaktivität interpretiert werden. Die Rate der StO2-Abnahme/THi wird als Sauerstoffverbrauchsmarker angesehen.

Die Syndecan-1-Analyse wird an gefrorenem Plasma durch ELISA-Technik unter Verwendung spezifischer Antikörper (ELISA-Kit von Ray Biotech, Inc.) durchgeführt, diese Methode wurde bereits in früheren Studien verwendet.

Zeitpunkt der Messungen:

Die Messungen werden am Tag vor der Operation, bei der Aufnahme auf der Intensivstation, um 24 Uhr und am Tag 7 des Krankenhausaufenthalts durchgeführt.

Bewertung der Glykokalyxfunktion:

Die erste Analyse wird am Tag vor der Operation durchgeführt, dann nach der Narkoseeinleitung, bei der Aufnahme auf der Intensivstation, um 24 Uhr und 48 Uhr.