Sterydy i mikrokrążenie w kardiochirurgii (SICS)

Wstęp Kardiochirurgia wiąże się z dysfunkcjami narządowymi o różnym nasileniu, co dodatkowo prowadzi do wydłużenia czasu pobytu na OIOM (ICU LOS) lub nawet wyższej śmiertelności. Pod uwagę brane są różne mechanizmy, od hemodynamiki globalnej, poprzez regionalną, aż po zmiany w mikrokrążeniu.

Są one spowodowane intensywną reakcją zapalną wywołaną kontaktem krwi z powierzchniami krążenia pozaustrojowego, kontaktem krew – powietrze z aspiracji kardiotomicznej, heparyną i heparyną – kompleksami protaminowymi, niedokrwieniem – mediatorami reperfuzji oraz toksynami z przewodu pokarmowego.

Zmiany te obserwuje się zarówno w przypadku operacji na bijącym sercu, jak i operacji z użyciem krążenia pozaustrojowego (CBP). Odpowiedź zapalna jest prawdopodobnie mniej istotna w chirurgii bez użycia pompy, chociaż jest to hipoteza często kwestionowana, a niektóre publikacje wskazują, że zmiany związane z CBP mogą być jedynie przejściowe.

Odpowiedź zapalna jest prawdopodobnie zmniejszona przez podanie dużych dawek kortykosteroidów podczas indukcji znieczulenia - przez zachowanie integralności błony komórkowej, adhezji leukocytów i osłabienia odporności komórkowej, a wreszcie przez zmniejszenie uwalniania dopełniacza i cytokin.

Liczne metaanalizy pokazują zalety tej strategii przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa:

• Redukcja migotania przedsionków
• Możliwa redukcja LOS na OIT
• Ta sama częstość infekcji rany

W ramach zagrożeń można zaobserwować:

• Większa częstość występowania hiperglikemii
• Brak wpływu na ogólną śmiertelność Jednak dwa ostatnie duże RCT nie wykazały żadnych korzyści pod względem zachorowalności-śmiertelności, częstości występowania infekcji rany i prawdopodobnie wzrostu liczby ponownych interwencji z powodu tamponady.

Ze względu na niski poziom dowodów na realne korzyści i niektóre skutki uboczne, niektóre ośrodki kardiochirurgiczne odeszły od systematycznego stosowania kortykosteroidów (stosowanych w naszym ośrodku).

Niemniej jednak kortykoidy mogą być korzystne w określonych podgrupach. Aby zidentyfikować tych pacjentów, ważne jest zrozumienie mechanizmu zmian mikrokrążenia w warunkach operacji kardiochirurgicznej z CBP oraz wpływu kortykosteroidów na procesy zapalne wywołane przez CBP.

Zmiany funkcji śródbłonka pod CBP można zaobserwować na trzech poziomach:

1. reaktywność śródbłonka (rozszerzenie naczyń i zwężenie naczyń)
2. przepływ krwi (przyspieszenie i opóźnienie)
3. glikokaliks (warstwa ochronna śródbłonka) Te trzy składniki mikrokrążenia są ze sobą ściśle powiązane. Badanie De Backera dotyczące mikrokrążenia podjęzykowego wykazuje jego zmiany charakterystyczne dla tego typu operacji (bardziej wyraźne w kardiochirurgii z CBP niż bez użycia pompy) i nie stwierdzane w drobnych operacjach (wycięcie tarczycy). Odkrył również dodatnią korelację z poziomem mleczanu. Kardiochirurgię można uznać za interesujący model badania mikrokrążenia i funkcji śródbłonka.

Hipotezą badaczy jest to, że modyfikacje mikrokrążenia wraz z modyfikacjami funkcji śródbłonka w kardiochirurgii z CBP wynikają z upośledzenia komórek śródbłonka i jego warstwy ochronnej - glikokaliksu, stanu, który rozregulowuje reaktywność tkanek obwodowych na niedotlenienie, oraz że kortykoidy mogą zmniejszać te zmiany.

Badacze będą badać funkcję śródbłonka trzema metodami:

A/ FMD (Flow Mediated vasoDilation), która jest nieinwazyjną techniką uznawaną od końca lat 90. za złoty standard oceny reaktywności śródbłonka. Polega na echograficznym pomiarze zmienności średnicy tętnicy ramiennej oraz ocenie przepływu dopplerowskiego podczas epizodu przemijającego niedokrwienia indukowanego pneumatycznym napełnieniem mankietu (test okluzji naczyń).

Trzy badania wykazały odwracalną zmianę funkcji śródbłonka, głównie po operacjach kardiochirurgicznych z użyciem CBP z ciągłym przepływem krwi (zmienność FMD około 11%). Spodziewając się zmniejszenia dysfunkcji śródbłonka po kortykoidach o 5%, badacze przeanalizują grupę 60 pacjentów (30 w grupie kortykoidów i 30 w grupie placebo). We wcześniejszych badaniach zmienność jest już znacząca, gdy FMD waha się od 1,5 do 2%.

B/ NIRS (spektroskopia w bliskiej podczerwieni) - jest to nieinwazyjna technika, która mierzy wysycenie tlenem tkanek obwodowych i pozwala ocenić zużycie tlenu i reaktywność mikrokrążenia podczas próby okluzji tętnic dystalnie od mankietu uciskowego.

Zmiany zmiennych pochodzących z delta StO2 (wysycenie tkanek obwodowych tlenem) po zdarzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym, a nie wartość bezwzględna StO2 są predyktorami złego rokowania u pacjenta z sepsą lub ciężkim urazem głowy. Te zmienne to delta StO2, HbT (całkowita hemoglobina tkankowa) i THI (wskaźnik hemoglobiny mięśniowej). Z tych elementów można obliczyć inne: RdecStO2 (szybkość spadku StO2 podczas zdarzenia niedokrwiennego odzwierciedlająca zużycie tlenu przez tkanki) i RincStO2 (szybkość wzrostu StO2 podczas fazy reperfuzji, odpowiadająca względnemu przekrwieniu). Oba są wyrażone w %/s. Intensywność reperfuzji można określić ilościowo za pomocą delta THI.

Niedawne badanie dotyczące kardiochirurgii nie wykazało modyfikacji StO2 pod wpływem CBP, ale biorąc pod uwagę małą populację i rodzaj stosowanego monitorowania, badanie to może zawierać pewne błędy metodologiczne.

Wreszcie, całkiem niedawno u młodej zdrowej osoby stwierdzono korelację między FMD a zmiennością NIRS podczas testu okluzji naczyń, co jedynie potwierdza wpływ funkcji śródbłonka na mikrokrążenie.

C/ Syndekan - 1 ocena stężenia: Ta cząsteczka jest ściśle związana z glikokaliksem i jest uważana za najbardziej predykcyjny wskaźnik jego integralności.

Wiele czynników może powodować uszkodzenia tej struktury (zapalenie, hiperglikemia, CBP itp.). Jego zniszczenie powoduje dalsze upośledzenie funkcji śródbłonka (zwężenie naczyń i rozszerzenie naczyń), w którym pośredniczą głównie czynniki śródbłonka.

Kortykoidy można uznać za najskuteczniejszą cząsteczkę chroniącą glikokaliks.

Jednak badacze przeanalizują syndekan - 1 jako marker glikokaliksu.

Materiał i metody :

Po zatwierdzeniu przez komisję etyczną i uzyskaniu podpisanej świadomej zgody badacze włączą 60 pacjentów zakwalifikowanych do operacji kardiochirurgicznej z CBP (pomostowanie aortalno-wieńcowe lub wymiana zastawki).

Pacjenci losowo przydzieleni do grupy kortykosteroidów otrzymają 500mg metyloprednizolonu w 100ml 0,9% NaCl podczas indukcji znieczulenia, grupa placebo otrzyma 100ml 0,9% NaCl - oba roztwory są przygotowywane w aptece szpitalnej i tylko farmaceuta zna preparat treść (podwójne zaślepienie).

Kryteria wykluczenia to wiek poniżej 18 lat, ekstremalna operacja w nagłych wypadkach, jeśli testy spowolniłyby leczenie chirurgiczne. Badacze wykluczają również pacjentów, u których założenie mankietu pneumatycznego byłoby niemożliwe (amputacja, przetoka AV)

Procedura znieczulenia:

Wszyscy pacjenci otrzymują tę samą technikę znieczulenia, opartą na propofolu i remifentanylu w docelowym stężeniu. Relaksację uzyskuje się za pomocą cisatrakurium w ciągłej infuzji. Ten rodzaj znieczulenia jest obecnie stosowaną praktyką w szpitalu Erasme. Wszyscy chorzy są wyposażeni w cewnik do tętnicy promieniowej i cewnik do żyły centralnej, zastosowanie cewnika do tętnicy płucnej pozostawiono do decyzji lekarza anestezjologa.

Przed rozpoczęciem CBP wszyscy pacjenci otrzymują heparynę z docelowym ACT (aktywowany czas krzepnięcia) powyżej 480 sekund. Podkład CBP składa się z 500 ml żelatyny (Geloplasma, Fresenius), z 500 ml cristaloidów (Plasmalyte, Baxter) i 200 ml mannitolu (Mannitol 15%, Baxter). Kardioplegię uzyskuje się przez wlew krwi (T 36°) z chlorkiem potasu. Przepływ CBP jest ciągły i wynosi 2,4 l/m2, a średnie ciśnienie tętnicze utrzymuje się między 60 a 90 mm Hg. Glikemia jest ściśle kontrolowana od momentu indukcji znieczulenia za pomocą insuliny krótko działającej podawanej w sposób ciągły.

Wszyscy chorzy po operacji przenoszeni są na OIT, poddawani sedacji propofolem i remifentanylem do czasu uzyskania stabilizacji hemodynamicznej i ustąpienia krwawienia. Następnie przerywa się sedację i ekstubuje pacjenta.

Próba okluzji naczyń:

Zmienność średnicy tętnicy i przepływ Dopplera mierzono w tętnicy ramiennej powyżej nadkłykcia przyśrodkowego, proksymalnie do mankietu pneumatycznego umieszczonego na przedramieniu. Do analizy echograficznej zostanie użyta sonda liniowa o częstotliwości 12 MHz, utrzymywana na metalowym wsporniku, aby zapewnić większą precyzję i lepszą powtarzalność. Po wstępnym pomiarze średnicy mankiet pneumatyczny 50 mmHg zostanie napompowany powyżej ciśnienia tętniczego pacjenta przez 5 minut w celu wywołania niedokrwienia. Zmiany średnicy w tętnicy ramiennej są mierzone w sposób ciągły od 30 sekund przed zwolnieniem mankietu do 3 minut później. FMD ocenia się za pomocą następujących parametrów: średnica linii podstawowej i maksymalna zmienność FMD w strumieniach. W wielu badaniach FMD oblicza się ze wzoru: FMD (%) = ([średnica maksymalnego rozwarcia po zwolnieniu mankietu - średnica wyjściowa]/średnica wyjściowa) x 100. W celu zmniejszenia zmienności pomiaru, zmiana średnicy zostanie dostosowana do średnicy linii bazowej i do bodźca inicjującego ocenianego za pomocą przepływu Dopplera. Dane będą gromadzone i analizowane przez Quipu FMD.

StO2 mierzy się spektrometrem tkankowym (Invos, Covidien) składającym się z fotodetektora, procesora i 15 mm sondy optycznej. Ten problem jest umieszczony nad wyniosłością ramienia bez linii IV. StO2 jest rejestrowane co 2 sekundy.

W praktyce po wykonaniu wstępnych pomiarów echograficznych i po 3 minutach stabilizacji StO2 (linia podstawowa), zdarzenie niedokrwienne trwające 5 minut jest wywoływane przez szybkie pneumatyczne napełnienie mankietu do wartości 50 mmHg powyżej ogólnoustrojowego ciśnienia krwi pacjenta. Spowoduje to zatrzymanie przepływu krwi tętniczej i żylnej w przedramieniu, prowadząc do zmniejszenia HbO2 (= tempo spadku StO2 (%/s)).

Po 5 minutach mankiet zostanie gwałtownie opróżniony (<1 sekunda), powodując średnicę tętnicy i wzrost przepływu — zmienność ocenia się za pomocą echografii i Dopplera. W tym samym czasie StO2 wzrasta (= szybkość wzrostu StO2 (%/s)) i osiąga wyższe wartości niż wartości wyjściowe (= przekrwienie reaktywne = średnica delta, prędkość przepływu i StO2). Urządzenie NIRS mierzy również THi (wskaźnik hemoglobiny tkankowej) na początku badania oraz po 1 minucie, czyli minimum i maksimum.

Tempo wzrostu średnicy tętnicy odzwierciedla reaktywność śródbłonka, podczas gdy tempo wzrostu StO2 jest uważane za marker przepływu tkanka = hemoglobina. Przekrwienie reaktywne można interpretować jako test reaktywności mikrokrążenia. Szybkość spadku StO2/THi jest uważana za wskaźnik zużycia tlenu.

Analizę syndekanu-1 przeprowadza się na zamrożonym osoczu techniką ELISA, stosując specyficzne przeciwciała (zestaw ELISA firmy Ray Biotech, Inc), metoda ta była już stosowana we wcześniejszych badaniach.

Czas pomiarów:

Pomiary wykonuje się w dniu poprzedzającym operację, przy przyjęciu na OIT, w 24h oraz w 7. dobie pobytu w szpitalu.

Ocena funkcji glikokaliksu:

Pierwsza analiza zostanie przeprowadzona w dniu poprzedzającym operację, następnie po indukcji znieczulenia, przy przyjęciu na OIT, w 24. i 48. godzinie.