Steroidi e microcircolo in cardiochirurgia (SICS)

Introduzione La cardiochirurgia è associata a disfunzioni d'organo di gravità variabile, che portano ulteriormente a un aumento della durata della degenza in UTI (ICU LOS) o addirittura a una mortalità più elevata. Entrano in gioco vari meccanismi, dall'emodinamica globale a quella regionale fino alle alterazioni del microcircolo.

Questi sono dovuti a un'intensa reazione infiammatoria innescata dal contatto del sangue con le superfici del bypass cardiopolmonare, il contatto sangue - aria da aspirazione cardiotomica, eparina ed eparina - complessi protaminici, ischemia - mediatori della riperfusione e tossine dal tubo digerente.

Queste alterazioni si osservano sia nella chirurgia a cuore battente che nella chirurgia con bypass cardiopolmonare (CBP). La risposta infiammatoria è probabilmente meno importante nella chirurgia off-pump sebbene questa sia un'ipotesi spesso messa in discussione e alcune pubblicazioni mostrano che i cambiamenti associati alla CBP potrebbero essere solo transitori.

La risposta infiammatoria è probabilmente ridotta dalla somministrazione di alte dosi di corticoidi durante l'induzione dell'anestesia, preservando l'integrità della membrana cellulare, l'adesione dei leucociti e l'attenuazione dell'immunità cellulare, e infine dalla riduzione del complemento e del rilascio di citochine.

Numerose meta-analisi mostrano i vantaggi di questa strategia con un profilo di sicurezza accettabile:

• Riduzione della fibrillazione atriale
• Possibile riduzione della LOS in terapia intensiva
• Stessa incidenza di infezione della ferita

All'interno dei rischi si possono osservare:

• Maggiore incidenza di iperglicemia
• Nessun impatto sulla mortalità complessiva Tuttavia, due recenti grandi RCT non hanno riscontrato alcun beneficio in termini di morbilità-mortalità, incidenza di infezione della ferita e possibilmente un aumento del numero di reinterventi per tamponamento.

Dato il basso livello di evidenza sui reali benefici e su alcuni degli effetti secondari, l'uso sistematico dei corticoidi (come applicato nel nostro centro) è stato abbandonato da alcuni centri di cardiochirurgia.

Tuttavia, i corticoidi potrebbero essere utili in sottogruppi specifici. Per identificare questi pazienti è importante comprendere il meccanismo delle alterazioni del microcircolo nell'ambito della cardiochirurgia con CBP e l'effetto dei corticoidi sui processi infiammatori indotti dalla CBP.

Le alterazioni della funzione endoteliale sotto CBP possono essere osservate a tre livelli:

1. reattività endoteliale (vasodilatazione e vasocostrizione)
2. flusso sanguigno (accelerazione et decelerazione)
3. glicocalice (strato protettivo endoteliale) Questi tre componenti del microcircolo sono strettamente collegati. Lo studio di De Backer sulla microcircolazione sublinguale ne mostra le alterazioni specifiche per questo tipo di intervento (più pronunciate in cardiochirurgia con CBP che off-pump) e non riscontrabili in chirurgia minore (tiroidectomia). Ha anche trovato una correlazione positiva con il livello di lattato. La cardiochirurgia può essere considerata un interessante modello di studio del microcircolo e della funzione endoteliale.

L'ipotesi dei ricercatori è che le modificazioni della microcircolazione insieme a quelle della funzione endoteliale nella cardiochirurgia con CBP siano dovute al deterioramento delle cellule endoteliali e al deterioramento del suo strato protettivo - glicocalice, condizione che deregola la reattività del tessuto periferico all'ipossia, e che i corticoidi potrebbero ridurre questi alterazioni.

Gli investigatori studieranno la funzione endoteliale con tre metodi:

A/ FMD (Flow Mediated vasoDilation) che è una tecnica non invasiva considerata il gold standard per la valutazione della reattività endoteliale dalla fine degli anni '90. Si basa sulla misurazione ecografica della variazione del diametro dell'arteria brachiale e sulla valutazione del flusso Doppler, durante un episodio di ischemia transitoria indotta dal gonfiaggio pneumatico della cuffia (test di occlusione vascolare).

Tre studi hanno mostrato un'alterazione reversibile della funzione endoteliale principalmente dopo cardiochirurgia mediante CBP con flusso sanguigno continuo (variazione FMD di circa l'11%). Prevedendo una riduzione della disfunzione endoteliale con corticoidi del 5%, i ricercatori analizzeranno un gruppo di 60 pazienti (30 nel gruppo corticoidi e 30 nel gruppo placebo). In studi precedenti, la variazione è già significativa quando l'afta epizootica varia dall'1,5 al 2%.

B/ NIRS (spettroscopia nel vicino infrarosso) - è una tecnica non invasiva che misura la saturazione di ossigeno dei tessuti periferici e consente di valutare il consumo di ossigeno e la reattività del microcircolo durante un test di occlusione arteriosa distalmente alla cuffia compressiva.

Le alterazioni delle variabili derivate dal delta StO2 (saturazione di ossigeno dei tessuti periferici) dopo un evento ischemico-riperfusivo, piuttosto che il valore assoluto di StO2 sono predittive di cattiva prognosi in un paziente settico o in un grave trauma cranico. Queste variabili sono delta StO2, HbT (emoglobina tissutale totale) e THI (indice di emoglobina muscolare). Da questi elementi se ne possono calcolare altri: RdecStO2 (velocità di diminuzione della StO2 durante l'evento ischemico che riflette il consumo di ossigeno tissutale) e RincStO2 (tasso di aumento della StO2 durante la fase di riperfusione, corrispondente all'iperemia relativa). Entrambi sono espressi in %/s. L'intensità della riperfusione può essere quantificata dal delta THI.

Uno studio recente in cardiochirurgia non ha mostrato modifiche di StO2 sotto CBP ma fornendo un piccolo campione di popolazione e il tipo di monitoraggio utilizzato, questo studio potrebbe includere alcuni errori metodologici.

Infine, molto recentemente è stata trovata in un giovane soggetto sano una correlazione tra l'afta epizootica e la variazione del NIRS durante un test di occlusione vascolare, che non fa che confermare l'influenza della funzione endoteliale sulla microcircolazione.

C/ Syndecan - 1 valutazione della concentrazione: questa molecola è strettamente legata al glicocalice ed è considerata il marcatore più predittivo della sua integrità.

Molti fattori potrebbero causare lesioni di questa struttura (infiammazione, iperglicemia, CBP, ecc.). La sua distruzione provoca un'ulteriore compromissione della funzione endoteliale (vasocostrizione et vasodilatazione), mediata principalmente da fattori endoteliali.

I corticoidi possono essere considerati la molecola più efficace per la protezione del glicocalice.

Eppure i ricercatori analizzeranno syndecan - 1 come marcatore del glicocalice.

Materiale e metodi :

Dopo l'approvazione del comitato etico e l'ottenimento del consenso informato firmato, gli investigatori arruoleranno 60 pazienti programmati per cardiochirurgia con CBP (innesto di bypass aorto-coronarico o sostituzione della valvola).

I pazienti randomizzati nel gruppo Corticoidi riceveranno 500 mg di metilprednisolone in 100 ml di NaCl 0,9% all'induzione dell'anestesia, il gruppo Placebo riceverà 100 ml di NaCl 0,9% - entrambe le soluzioni sono preparate presso la farmacia dell'ospedale e solo il farmacista conosce la preparazione contenuto (doppio accecamento).

I criteri di esclusione sono l'età inferiore ai 18 anni, l'intervento chirurgico di estrema emergenza se il test rallenterebbe il trattamento chirurgico. Gli investigatori escludono anche i pazienti in cui il posizionamento del bracciale pneumatico sarebbe impossibile (amputazione, fistola AV)

Procedura di anestesia:

Tutti i pazienti ricevono la stessa tecnica di anestesia, a base di propofol e remifentanil a scopo di concentrazione. Il rilassamento è ottenuto dal cisatracurio in infusione continua. Questo tipo di anestesia è la pratica corrente nell'ospedale Erasme. Tutti i pazienti sono dotati di catetere arterioso radiale e catetere venoso centrale, l'utilizzo del catetere arterioso polmonare è lasciato alla discrezione dell'anestesista.

Prima di iniziare la CBP, tutti i pazienti ricevono eparina con target ACT (tempo di coagulazione attivato) superiore a 480 secondi. Il priming di CBP consiste in 500ml di gelatina (Geloplasma, Fresenius), con 500ml di cristaloids (Plasmalyte, Baxter) e 200ml di mannitolo (Mannitol 15%, Baxter). La cardioplegia si ottiene mediante infusione di sangue (T 36°) con cloruro di potassio. Il flusso CBP è continuo di 2,4 L/m2 e la pressione arteriosa media è mantenuta tra 60 e 90 mm Hg. La glicemia è strettamente controllata dal momento dell'induzione dell'anestesia mediante somministrazione continua di insulina a breve durata d'azione.

Tutti i pazienti vengono trasferiti in terapia intensiva dopo l'intervento chirurgico, sedati con propofol e remifentanil fino al raggiungimento della stabilità emodinamica e dell'assenza di sanguinamento. La sedazione viene quindi interrotta e il paziente viene estubato.

Test di occlusione vascolare:

La variazione del diametro arterioso e il flusso Doppler sono misurati all'arteria brachiale sopra l'epicondilo mediale, prossimalmente alla cuffia pneumatica posta sull'avambraccio. Per l'analisi ecografica verrà utilizzata una sonda lineare da 12 MHz, sostenuta da un supporto metallico per consentire una maggiore precisione e una migliore riproducibilità. Dopo la misurazione del diametro iniziale, il bracciale pneumatico verrà gonfiato a 50 mmHg sopra la pressione arteriosa del paziente per 5 minuti, al fine di indurre l'ischemia. Le variazioni di diametro dell'arteria brachiale vengono misurate continuamente da 30 secondi prima del rilascio del bracciale fino a 3 minuti dopo. L'afta epizootica viene valutata in base ai seguenti parametri: diametro della linea di base e variazione massima dell'afta epizootica in centesimi. In numerosi studi, l'afta epizootica viene calcolata utilizzando la formula: FMD (%) = ([diametro della massima dilatazione dopo il rilascio della cuffia - diametro basale]/diametro basale) x 100. Al fine di ridurre la variabilità della misura, la variazione del diametro sarà adattata al diametro basale e allo stimolo iniziale valutato mediante flusso Doppler. I dati saranno immagazzinati e analizzati da Quipu FMD.

La StO2 viene misurata mediante spettrometro tissutale (Invos, Covidien) costituito da un fotorilevatore, un processore e una sonda ottica da 15 mm. Questo problema è posto sopra l'eminenza tenar del braccio senza alcuna linea IV. StO2 viene registrato ogni 2 secondi.

In pratica, dopo aver eseguito le misure ecografiche iniziali, e dopo 3 minuti di stabilizzazione della StO2 (basale), si crea un evento ischemico di 5 minuti mediante un rapido gonfiaggio del bracciale pneumatico ad un valore di 50 mmHg al di sopra della pressione arteriosa sistemica del paziente. Ciò interromperà il flusso sanguigno arterioso e venoso nell'avambraccio, portando a una diminuzione di HbO2 (= tasso di diminuzione di StO2 (%/s)).

Dopo 5 minuti la cuffia verrà sgonfiata rapidamente (<1 secondo) inducendo un aumento del diametro e del flusso arterioso - la variazione viene valutata mediante ecografia e Doppler. Allo stesso tempo, la StO2 aumenta (= velocità di aumento della StO2 (%/s)) e raggiunge valori superiori rispetto al basale (= iperemia reattiva = delta diametro, velocità del flusso e StO2). Il dispositivo NIRS misura anche il THi (indice di emoglobina tissutale) al basale e 1 minuto, il suo minimo e massimo.

Il tasso di aumento del diametro arterioso riflette la reattività endoteliale, mentre il tasso di aumento di StO2 è considerato un marcatore di flusso tissutale = emoglobina. L'iperemia reattiva può essere interpretata come un test di reattività del microcircolo. Il tasso di diminuzione di StO2/THi è considerato un marcatore del consumo di ossigeno.

L'analisi di Syndecan-1 viene eseguita su plasma congelato mediante tecnica ELISA, utilizzando anticorpi specifici (kit ELISA di Ray Biotech, Inc), questo metodo è già stato utilizzato in studi precedenti.

Tempistica delle misurazioni:

Le misure vengono eseguite il giorno prima dell'intervento, al ricovero in terapia intensiva, alle 24 ore e al giorno 7 di degenza ospedaliera.

Valutazione della funzione del glicocalice:

La prima analisi verrà eseguita il giorno prima dell'intervento, quindi dopo l'induzione dell'anestesia, al ricovero in terapia intensiva, alle 24 e 48 ore.