Eine Pilotstudie zur Kombination von Entinostat mit Capecitabin bei Hochrisiko-Brustkrebs nach neoadjuvanter Therapie (Breast49)

Einschlusskriterien:

Krankheitsmerkmale nach Dosiseskalationsphase und Expansionsphase:

Teil A: Dosiseskalationsphase:

1. Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von invasivem Brustkrebs im Stadium IV haben.
2. Patientinnen können Brustkrebs mit positivem ODER negativem Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus haben. Die Patienten müssen einen negativen HER-2-Rezeptorstatus haben. Der Östrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptorstatus muss gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien beurteilt werden. ER- oder PR-Positivität ist definiert als ≥ 1 % positive Kernfärbung. HER-2 ist negativ, wenn der Tumortest Folgendes zeigt: a) IHC-negativ (0 oder 1+) oder b) ISH-negativ unter Verwendung einer Einzelsonde oder Doppelsonde. Wenn HER-2 IHC 2+ ist, muss ISH durchgeführt werden und negativ sein. HER-2-Mehrdeutigkeit ist nicht förderfähig.

Teil B: Expansionsphase:

1. Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von invasivem Brustkrebs im Stadium I-III haben.

2. Patienten mit multifokalem, multizentrischem, synchron bilateralem und primär entzündlichem Brustkrebs sind zugelassen.

   1. Eine multifokale Erkrankung ist definiert als mehr als ein invasiver Krebs < 2 cm von der größten Läsion innerhalb desselben Brustquadranten entfernt.
   2. Eine multizentrische Erkrankung ist definiert als mehr als ein invasiver Krebs ≥ 2 cm von der größten Läsion innerhalb desselben Brustquadranten oder mehr als eine Läsion in verschiedenen Quadranten.
   3. Eine synchrone bilaterale Erkrankung ist definiert als invasiver Brustkrebs mit positiven Lymphknoten (axillar oder intramammär) in mindestens einer Brust, die innerhalb von 30 Tagen voneinander diagnostiziert werden. HINWEIS: Der Tumor mit dem höchsten Rezidiv-Score sollte verwendet werden.
3. Patientinnen können Brustkrebs mit positivem ODER negativem Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus haben. Die Patienten müssen einen negativen HER-2-Rezeptorstatus haben. Der Östrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptorstatus muss gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien beurteilt werden. ER- oder PR-Positivität ist definiert als ≥ 1 % positive Kernfärbung. HER-2 ist negativ, wenn der Tumortest Folgendes zeigt: a) IHC-negativ (0 oder 1+) oder b) ISH-negativ unter Verwendung einer Einzelsonde oder Doppelsonde. Wenn HER-2 IHC 2+ ist, muss ISH durchgeführt werden und negativ sein. HER-2-Mehrdeutigkeit ist nicht förderfähig.
4. Die Patienten müssen mit einer neoadjuvanten Standard-Chemotherapie mit mindestens drei Zyklen einer taxan- oder anthrazyklinbasierten Therapie behandelt worden sein. Die Patienten müssen innerhalb von 36 Wochen nach der letzten Dosis der Chemotherapie registriert werden.
5. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Operation ein histologisch bestätigtes verbleibendes invasives Karzinom (ypT1mi oder höher) oder positive Lymphknoten (ypN0(itc) oder höher) aufweisen.

Beide Phasen:

1. Bereitschaft und Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das vom Prüfarzt beurteilte Studienprotokoll einzuhalten.
2. ECOG-Leistungsstatus von 0-2.
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. Das Subjekt muss eine Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten haben.

5. Eine ausreichende Knochenmarkfunktion ist wie folgt definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/mm3
   2. Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm3
6. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Hinweis: Die Verwendung von Transfusionen zum Erreichen von Hgb ≥ 9 g/dl ist akzeptabel) Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle obere Normgrenze (IULN) ODER GFR ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutionelle ULN
7. Bilirubin ≤ 1,5 x IULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN
8. ALT und AST ≤ 2,5 IULN
9. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 IULN
10. Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist, hat sie während des Screenings einen negativen Serum-Blut-Schwangerschaftstest und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn der Screening-Serumtest innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wird, ist kein Urintest erforderlich.

11. Wenn eine Patientin im gebärfähigen Alter ist, muss die Patientin zustimmen, während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

    Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als (aus anderen als medizinischen Gründen):

    1. ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 2 Jahren keine Menstruation mehr gehabt
    2. Amenorrhoisch für
    3. Post-Hysterektomie, Oophorektomie oder Tubenligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie 2 angemessene Barrieremethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
12. Nicht vasektomierte Männer müssen zustimmen, für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer müssen auch für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Samenspenden verzichten.
13. Erfahrenes Abklingen der toxischen Wirkung(en) der letzten vorangegangenen Krebstherapie auf Grad ≤ 2 (außer Alopezie und Neuropathie Grad 3).

Ausschlusskriterien (beide Phasen):

1. Probanden, die sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einer Chemotherapie, biologischen Therapie, immunologischen Therapie, Strahlentherapie oder Hormontherapie unterzogen haben.
2. Personen, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Einnahme verbotener Medikamente einzustellen.
3. Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, an einem studienbezogenen Verfahren teilzunehmen.
4. Subjekt ist ein Gefangener.
5. Das Subjekt hat Anzeichen oder Vorgeschichte einer unkontrollierten Blutungsstörung. Patienten mit chronischen Blutungsstörungen, die durch eine Behandlung kontrolliert werden oder klinisch nicht relevant sind, sind zugelassen.
6. Probanden mit Vorgeschichte von ZNS-Erkrankungen, einschließlich primärem Hirntumor, Anfällen, die nicht mit medizinischer Standardtherapie kontrolliert werden, oder Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Vorfall (CVA, Schlaganfall), transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung innerhalb von sechs Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
7. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, es sei denn, sie werden angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil UND nur in die metastasierende Dosiseskalationsphase der vorliegenden Studie aufgenommen.

8. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfarztes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Myokardinfarkt oder arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder schwere oder instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA)-Krankheit der Klassen III oder IV oder ein QTc-Intervall > 470 ms.
   2. Unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als Blutdruck >160/100) oder Diabetes mellitus.
   3. Eine andere bekannte bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
   4. Jegliche Vorgeschichte anderer Krebsarten innerhalb der 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie [CIN]/zervikalem Karzinom in situ oder Melanom in situ).
   5. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
9. Jede Kontraindikation für orale Wirkstoffe oder signifikante Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption oder signifikante Dünndarmresektion, die nach Meinung des Prüfarztes eine angemessene Resorption ausschließen würden.
10. Allergie gegen Benzamid oder inaktive Bestandteile von Entinostat.
11. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
12. Derzeit Teilnahme an und Erhalt einer Prüftherapie in einer anderen Studie. Bei vorheriger Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat/-gerät muss die letzte Dosis der Prüftherapie oder die Anwendung eines Prüfpräparats länger als 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments in der vorliegenden Studie liegen.
13. Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper), aufgrund von Bedenken hinsichtlich möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Entinostat und antiretroviralen Medikamenten.
14. Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [qualitativ]). Patienten mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBc Ab] und das Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten muss vor Studienbehandlung ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
15. Wenn weiblich, schwanger ist oder stillt.

16. Die folgenden Medikamente sind verboten, während der Patient Entinostat erhält:

    1. Jeder andere HDAC-Hemmer, einschließlich Valproinsäure
    2. DNA-Methyltransferase-Inhibitoren
    3. Alle zusätzlichen Antikrebsmittel (mit Ausnahme von Entinostat und Capecitabin) wie Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, Modifikatoren des biologischen Ansprechens oder endokrine Therapie sind nicht zulässig, selbst wenn sie zur Behandlung von Nicht-Krebs-Indikationen eingesetzt werden.
    4. Irgendwelche Ermittlungsagenten.
    5. Strahlentherapie
    6. Traditionelle pflanzliche Arzneimittel; Diese Therapien sind nicht vollständig untersucht und ihre Anwendung kann zu unerwarteten Arzneimittelwechselwirkungen führen, die die Bewertung der Toxizität verursachen oder verfälschen können.