Badanie pilotażowe skojarzenia entinostatu z kapecytabiną w raku piersi wysokiego ryzyka po terapii neoadiuwantowej (Breast49)

Kryteria przyjęcia:

Charakterystyka choroby według fazy zwiększania dawki i fazy ekspansji:

Część A: Faza zwiększania dawki:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie inwazyjnego raka piersi w IV stopniu zaawansowania.
2. Pacjenci mogą mieć raka piersi z dodatnim LUB ujemnym statusem receptora estrogenu i progesteronu. Pacjenci muszą mieć ujemny status receptora HER-2. Status estrogenu, progesteronu i receptora HER2 należy ocenić zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP. Dodatni wynik ER lub PR definiuje się jako ≥ 1% dodatniego barwienia jądra. HER-2 jest ujemny, jeśli badanie guza wykazuje: a) ujemny IHC (0 lub 1+) lub b) ujemny ISH przy użyciu pojedynczej sondy lub podwójnej sondy. Jeśli HER-2 IHC wynosi 2+, należy wykonać ISH z wynikiem ujemnym. Dwuznaczny HER-2 nie kwalifikuje się.

Część B: Faza ekspansji:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie inwazyjnego raka piersi w stadium I-III.

2. Pacjenci z wieloogniskowym, wieloośrodkowym, synchronicznym obustronnym i pierwotnym zapalnym rakiem piersi są dopuszczani.

   1. Chorobę wieloogniskową definiuje się jako więcej niż jeden rak inwazyjny < 2 cm od największej zmiany w tym samym kwadrancie piersi.
   2. Choroba wieloośrodkowa jest definiowana jako więcej niż jeden nowotwór inwazyjny w odległości ≥ 2 cm od największej zmiany w tym samym kwadrancie piersi lub więcej niż jedna zmiana w różnych kwadrantach.
   3. Synchroniczna choroba obustronna definiowana jest jako inwazyjny rak piersi z zajętymi węzłami chłonnymi (pachowymi lub dowymieniowymi) w co najmniej jednej piersi, zdiagnozowany w ciągu 30 dni od siebie. UWAGA: Należy użyć guza z najwyższą punktacją nawrotu.
3. Pacjenci mogą mieć raka piersi z dodatnim LUB ujemnym statusem receptora estrogenu i progesteronu. Pacjenci muszą mieć ujemny status receptora HER-2. Status estrogenu, progesteronu i receptora HER2 należy ocenić zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP. Dodatni wynik ER lub PR definiuje się jako ≥ 1% dodatniego barwienia jądra. HER-2 jest ujemny, jeśli badanie guza wykazuje: a) ujemny IHC (0 lub 1+) lub b) ujemny ISH przy użyciu pojedynczej sondy lub podwójnej sondy. Jeśli HER-2 IHC wynosi 2+, należy wykonać ISH z wynikiem ujemnym. Dwuznaczny HER-2 nie kwalifikuje się.
4. Pacjenci musieli być leczeni standardową chemioterapią neoadjuwantową obejmującą co najmniej trzy cykle schematu opartego na taksanie lub antracyklinie. Pacjentów należy zarejestrować w ciągu 36 tygodni od podania ostatniej dawki chemioterapii.
5. Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie resztkowy rak inwazyjny w czasie operacji (ypT1mi lub wyższy) lub zajęte węzły chłonne (ypN0(itc) lub większy).

Obie fazy:

1. Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania protokołu badania według oceny badacza.
2. Stan wydajności ECOG 0-2.
3. Wiek ≥ 18 lat.
4. Obiekt musi mieć oczekiwaną długość życia ≥ 6 miesięcy.

5. Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana w następujący sposób:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000 komórek/mm3
   2. Płytki krwi ≥ 100 000 komórek/mm3
6. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (Uwaga: stosowanie transfuzji w celu uzyskania Hgb ≥ 9 g/dl jest dopuszczalne) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (IULN) LUB GFR ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 × instytucjonalna GGN
7. Bilirubina ≤ 1,5 x IULN LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5×ULN
8. AlAT i AspAT ≤ 2,5 IULN
9. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 IULN
10. Jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym, podczas badania przesiewowego ma ujemny wynik testu ciążowego z krwi z surowicy i negatywny test ciążowy z moczu w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli przesiewowe badanie surowicy zostanie wykonane w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku, badanie moczu nie jest wymagane.

11. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako (z powodów innych niż medyczne):

    1. ≥45 lat i nie miesiączkuje od >2 lat
    2. Brak miesiączki dla
    3. Po histerektomii, wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą rzeczywistej procedury, w przeciwnym razie pacjent musi być skłonny do stosowania 2 odpowiednich metod mechanicznych przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
12. Mężczyźni, którzy nie zostali poddani wazektomii, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą również powstrzymać się od dawstwa nasienia przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
13. Doświadczone ustąpienie skutków toksycznych ostatniej wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 2 (z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 3).

Kryteria wykluczenia (obie fazy):

1. Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, terapię biologiczną, terapię immunologiczną, radioterapię lub terapię hormonalną w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
2. Osoby, które nie mogą lub nie chcą zaprzestać stosowania zabronionych leków.
3. Uczestnik nie może lub nie chce uczestniczyć w procedurze związanej z badaniem.
4. Podmiot jest więźniem.
5. Podmiot ma dowody lub historię niekontrolowanej skazy krwotocznej. Pacjenci z przewlekłymi skazami krwotocznymi, które są kontrolowane za pomocą leczenia lub nieistotne klinicznie, są dopuszczone.
6. Pacjenci z chorobą OUN w wywiadzie, w tym pierwotnym guzem mózgu, napadami niekontrolowanymi standardową terapią medyczną lub incydentem naczyniowo-mózgowym (CVA, udar), przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) lub krwotokiem podpajęczynówkowym w wywiadzie w ciągu sześciu miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku.
7. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku ORAZ włączenie do fazy zwiększania dawki przerzutów tylko w niniejszym badaniu.

8. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia prowadzącego badanie, w tym między innymi:

   1. Zawał mięśnia sercowego lub tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub ciężka lub niestabilna dusznica bolesna, choroba klasy III lub IV wg NYHA lub odstęp QTc > 470 ms.
   2. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako BP >160/100) lub cukrzyca.
   3. Inny znany nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.
   4. jakikolwiek inny nowotwór w wywiadzie w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry lub śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy [CIN]/raka in situ szyjki macicy lub czerniaka in situ).
   5. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
9. Wszelkie przeciwwskazania do stosowania leków doustnych lub znaczące nudności i wymioty, złe wchłanianie lub znaczna resekcja jelita cienkiego, które w opinii badacza wykluczają odpowiednie wchłanianie.
10. Alergia na benzamid lub nieaktywne składniki entinostatu.
11. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
12. Obecnie uczestniczy i otrzymuje eksperymentalną terapię w ramach innego badania. W przypadku wcześniejszego udziału w badaniu badanego środka/urządzenia, ostatnia dawka badanej terapii lub użycie eksperymentalnego urządzenia musi być dłuższe niż 4 tygodnie od pierwszej dawki badanego leku w obecnym badaniu.
13. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2), ze względu na obawy dotyczące potencjalnych interakcji lek-lek z lekami entinostatu i przeciwretrowirusowymi.
14. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B reagujące z antygenem powierzchniowym) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowo]). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg). U tych pacjentów należy wykonać test HBV DNA przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
15. Jeśli jest kobietą, jest w ciąży lub karmi piersią.

16. Następujące leki są zabronione, gdy pacjent otrzymuje entinostat:

    1. Każdy inny inhibitor HDAC, w tym kwas walproinowy
    2. Inhibitory metylotransferazy DNA
    3. Wszelkie dodatkowe leki przeciwnowotworowe (z wyłączeniem entinostatu i kapecytabiny), takie jak chemioterapia, immunoterapia, terapia celowana, modyfikatory odpowiedzi biologicznej lub terapia hormonalna, nie będą dozwolone, nawet jeśli są stosowane w leczeniu wskazań nienowotworowych.
    4. Żadnych agentów śledczych.
    5. Radioterapia
    6. Tradycyjne leki ziołowe; te terapie nie są w pełni zbadane, a ich stosowanie może skutkować nieoczekiwanymi interakcjami między lekami, które mogą powodować lub zakłócać ocenę toksyczności.