Une étude pilote sur l'association d'entinostat avec la capécitabine dans le cancer du sein à haut risque après un traitement néo-adjuvant (Breast49)

Critère d'intégration:

Caractéristiques de la maladie par phase d'escalade de dose et phase d'expansion :

Partie A : Phase d'augmentation de la dose :

1. Les patientes doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein invasif de stade IV.
2. Les patientes peuvent avoir un cancer du sein avec un statut positif OU négatif des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone. Les patients doivent avoir un statut de récepteur HER-2 négatif. Le statut des récepteurs d'œstrogènes, de progestérone et de HER2 doit être évalué conformément aux directives ASCO/CAP. La positivité ER ou PR est définie comme ≥ 1 % de coloration nucléaire positive. HER-2 est négatif si le test tumoral montre : a) IHC négatif (0 ou 1+) ou b) ISH négatif en utilisant une seule sonde ou une double sonde. Si HER-2 IHC est 2+, ISH doit être effectué et négatif. HER-2 équivoque n'est pas éligible.

Partie B : Phase d'expansion :

1. Les patientes doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein invasif de stade I-III.

2. Les patientes atteintes de cancers du sein multifocaux, multicentriques, synchrones bilatéraux et primitifs inflammatoires sont admises.

   1. La maladie multifocale est définie comme plus d'un cancer invasif à moins de 2 cm de la plus grande lésion dans le même quadrant mammaire.
   2. La maladie multicentrique est définie comme plus d'un cancer invasif à ≥ 2 cm de la plus grande lésion dans le même quadrant du sein ou plus d'une lésion dans différents quadrants.
   3. La maladie bilatérale synchrone est définie comme un cancer du sein invasif avec des ganglions lymphatiques positifs (axillaires ou intramammaires) dans au moins un sein, diagnostiqués à moins de 30 jours d'intervalle. REMARQUE : La tumeur avec le score de récidive le plus élevé doit être utilisée.
3. Les patientes peuvent avoir un cancer du sein avec un statut positif OU négatif des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone. Les patients doivent avoir un statut de récepteur HER-2 négatif. Le statut des récepteurs d'œstrogènes, de progestérone et de HER2 doit être évalué conformément aux directives ASCO/CAP. La positivité ER ou PR est définie comme ≥ 1 % de coloration nucléaire positive. HER-2 est négatif si le test tumoral montre : a) IHC négatif (0 ou 1+) ou b) ISH négatif en utilisant une seule sonde ou une double sonde. Si HER-2 IHC est 2+, ISH doit être effectué et négatif. HER-2 équivoque n'est pas éligible.
4. Les patients doivent avoir été traités par une chimiothérapie néoadjuvante standard avec au moins trois cycles de traitement à base de taxane ou d'anthracycline. Les patients doivent être enregistrés dans les 36 semaines suivant la dernière dose de chimiothérapie.
5. Les patients doivent avoir un carcinome invasif résiduel histologiquement confirmé au moment de la chirurgie (ypT1mi ou plus) ou des ganglions lymphatiques positifs (ypN0(itc) ou plus).

Les deux phases :

1. Volonté et capacité à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer au protocole de l'étude tel que jugé par l'investigateur.
2. Statut de performance ECOG de 0-2.
3. Âge ≥ 18 ans.
4. Le sujet doit avoir une espérance de vie ≥ 6 mois.

5. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme suit :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 cellules/mm3
   2. Plaquettes ≥ 100 000 cellules/mm3
6. Hémoglobine ≥ 9 g/dl (Remarque : l'utilisation de la transfusion pour obtenir une Hb ≥ 9 g/dl est acceptable) Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure normale de l'établissement (IULN) OU GFR ≥ 60 mL/min pour les patients ayant des taux de créatinine > 1,5 × ULN institutionnel
7. Bilirubine ≤ 1,5 x IULN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
8. ALT et AST ≤ 2,5 IULN
9. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 IULN
10. Si une femme est en âge de procréer, elle a un test de grossesse sanguin sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test sérique de dépistage est effectué dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude, un test d'urine n'est pas nécessaire.

11. Si une patiente est en âge de procréer, elle doit accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Le potentiel de non-procréation est défini comme (pour des raisons autres que médicales):

    1. ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 2 ans
    2. Aménorrhéique pour
    3. Après une hystérectomie, une ovariectomie ou une ligature des trompes. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le patient doit être prêt à utiliser 2 méthodes de barrière adéquates tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
12. Les hommes non vasectomisés doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
13. Résolution expérimentée des effets toxiques du traitement anticancéreux antérieur le plus récent à un grade ≤ 2 (sauf alopécie et neuropathie de grade 3).

Critères d'exclusion (les deux phases) :

1. Sujets ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique, une thérapie immunologique, une radiothérapie ou une hormonothérapie dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
2. Les sujets qui ne peuvent ou ne veulent pas cesser d'utiliser des médicaments interdits.
3. Le sujet est incapable ou refuse de participer à une procédure liée à l'étude.
4. Le sujet est un prisonnier.
5. Le sujet a des preuves ou des antécédents d'un trouble hémorragique non contrôlé. Les patients atteints de troubles hémorragiques chroniques contrôlés par un traitement ou non pertinents sur le plan clinique sont autorisés.
6. - Sujets ayant des antécédents de maladie du SNC, y compris une tumeur cérébrale primaire, des convulsions non contrôlées par un traitement médical standard ou des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC, accident vasculaire cérébral), d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne dans les six mois suivant la première dose du traitement à l'étude.
7. Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ET inscription dans la phase d'augmentation de la dose métastatique de la présente étude uniquement.

8. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, dans le avis de l'investigateur traitant, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Infarctus du myocarde ou événements thromboemboliques artériels dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ou angor sévère ou instable, maladie de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), ou intervalle QTc > 470 msec.
   2. Hypertension non contrôlée (définie comme une TA > 160/100) ou diabète sucré.
   3. Une autre tumeur maligne connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.
   4. Tout antécédent d'autre cancer au cours des 2 années précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'une néoplasie intraépithéliale du col de l'utérus [CIN]/carcinome du col de l'utérus in situ ou mélanome in situ).
   5. Infection active nécessitant un traitement systémique.
9. Toute contre-indication aux agents oraux ou nausées et vomissements importants, malabsorption ou résection importante de l'intestin grêle qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une absorption adéquate.
10. Allergie au benzamide ou aux composants inactifs de l'entinostat.
11. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
12. Participe actuellement et reçoit une thérapie expérimentale dans le cadre d'une autre étude. Si la participation antérieure à une étude d'un agent / dispositif expérimental, la dernière dose de thérapie expérimentale ou l'utilisation d'un dispositif expérimental doit être supérieure à 4 semaines à compter de la première dose du médicament à l'étude dans la présente étude.
13. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2), en raison de préoccupations concernant les interactions médicamenteuses potentielles avec l'entinostat et les médicaments antirétroviraux.
14. Hépatite B active connue (p. ex. réactif à l'antigène de surface de l'hépatite B) ou hépatite C (p. ex. acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [qualitatif]). Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou infectés par le VHB résolus (définis comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [Ac anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Le test ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant le traitement de l'étude. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
15. Si femme, est enceinte ou allaite.

16. Les médicaments suivants sont interdits pendant que le patient reçoit de l'entinostat :

    1. Tout autre inhibiteur d'HDAC, y compris l'acide valproïque
    2. Inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase
    3. Tout agent anticancéreux supplémentaire (à l'exception de l'entinostat et de la capécitabine), comme la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie ciblée, les modificateurs de la réponse biologique ou l'hormonothérapie, ne sera pas autorisé, même s'il est utilisé comme traitement d'indications non cancéreuses.
    4. Tout agent d'investigation.
    5. Radiothérapie
    6. Médicaments traditionnels à base de plantes ; ces thérapies n'ont pas fait l'objet d'études complètes et leur utilisation peut entraîner des interactions médicamenteuses imprévues susceptibles de provoquer ou de fausser l'évaluation de la toxicité.