Biomarker-orientierte Studie von Durvalumab (MEDI4736) in Kombination mit Olaparib und Paclitaxel bei Magenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen, die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen
2. Alter >= 19 Jahre bei Studieneintritt
3. Histologisch gesicherter Magenkrebs
4. Nicht resezierbar oder rezidivierend
5. Frühere Exposition gegenüber 1 palliativen Chemotherapie für ihren inoperablen oder rezidivierenden Krebs (Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie mit 5-Fluorpyrimidin-Monotherapie oder 5-Fluorpyrimidin- und Platin-basiertem Regime gilt als Erstlinientherapie)
6. Sollte basierend auf RECIST V1.1 eine messbare Läsion aufweisen
7. Ohne vorherige Exposition gegenüber immunonkologischen Wirkstoffen, einschließlich Anti-CTLA4, Anti-PD1, Anti-PDL1 usw
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und Körpergewicht > 30 kg
9. Lebenserwartung > 12 Wochen

10. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 28 Tagen
    • Keine Funktionen von MDS/AML
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3)
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). <<Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.>>
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Serum-Kreatinin-CL > 51 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

11. Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben oder bei Eintritt in die Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

    Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Probanden. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

12. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das AstraZeneca-Personal als auch für das Personal am Studienzentrum) Frühere Aufnahme oder Randomisierung in die vorliegende Studie
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Wochen
3. Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Durvalumab
4. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (14 Tage vor der erste Dosis des Studienmedikaments für Patienten, die zuvor TKI erhalten haben [z. B. Erlotinib, Gefitinib und Crizotinib] und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C). (Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, kann eine längere Auswaschzeit erforderlich sein.)
5. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, der Patient ist stabil (asymptomatisch; kein Hinweis auf neue oder neu auftretende Hirnmetastasen; und stabil und ohne Steroide für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung). Nach einer Strahlentherapie und/oder Operation der Hirnmetastasen müssen die Probanden 4 Wochen nach dem Eingriff und vor der Randomisierung mit Bildgebung warten, um die Stabilität zu bestätigen.
6. Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur
7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids

8. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   - Probanden mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.

   Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

9. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1

10. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Personen mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden
11. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
12. Geschichte der primären Immunschwäche
13. Geschichte der allogenen Organtransplantation
14. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff
15. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen die Kombination oder das Vergleichsmittel
16. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
17. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
18. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab
19. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
20. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
21. Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide.
22. Personen mit unkontrollierten Anfällen.
23. Merkmale von MDS/AML